Пара молекул, которые нервные клетки используют для роста во время развития, может помочь объяснить, почему наиболее распространенные виды рака поджелудочной железы так трудно сдерживать и выживать пациентам, – говорится в новом исследовании, проведенном учеными из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела.
Результаты, основанные на экспериментах на клетках человека и мыши и опубликованные в майском выпуске журнала Gastroenterology, могут привести к новым способам предотвращения распространения или метастазирования этих видов рака, а также для лечения сильной боли, которая часто их сопровождает.
По данным Американского онкологического общества, аденокарцинома поджелудочной железы (PDA) ежегодно поражает около 57000 американцев и убивает около 45000 человек, что делает ее четвертой по значимости причиной смерти от рака в США.S. Его пятилетняя выживаемость по стадиям составляет 9%, что ниже, чем у любого другого типа рака в стране, – объясняет руководитель исследования Лэй Чжэн, М.D., Ph.D., адъюнкт-профессор онкологии и содиректор Центра прецизионной медицины Джона Хопкинса передового опыта при раке поджелудочной железы. Основная причина плохого прогноза рака – метастазирование, процесс, при котором рак растет и распространяется на отдаленные органы. Многие пациенты уже имеют метастатическое заболевание на момент постановки диагноза; те, кто все еще не умирает от метастазов, даже после того, как местное заболевание якобы было куплено хирургическим вмешательством и лучевой терапией.
В большинстве случаев ОАП также отмечен процессом, называемым периневральной инвазией (ПНИ), при котором опухоли прорастают в близлежащие нервы. Хотя хорошо известно, что PNI является точным признаком плохого прогноза и снижения выживаемости, почему это происходит и связано ли это с метастазированием, остается неясным.
Чтобы исследовать эти вопросы, Чжэн и его коллеги использовали линии клеток человека и мыши, чтобы внимательно изучить белки, направляющие аксоны, семейство биохимических молекул, которые часто оказываются генетически измененными в КПК. Далее они сосредоточились на двух из этих белков: SEMA3D и его мишени, PLXND1. Оба участвуют в выращивании длинных отростков нервных клеток, называемых аксонами. Собственные лабораторные исследования Чжэна показали, что клетки КПК часто в большом количестве продуцируют SEMA3D.
Эксперименты с клетками рака поджелудочной железы человека, выращенными в их лаборатории, показали, что, когда исследователи использовали генетические настройки для снижения количества SEMA3D, производимого раковыми клетками, эти клетки потеряли примерно 30% своей способности проникать в близлежащие нервы по сравнению с раковыми клетками, которые производили нормальное количество этих белковых молекул.
Когда исследователи вводили мышам измененные раковые клетки поджелудочной железы человека, они обнаружили четырехкратное увеличение нервов, которые переросли в опухоли.
Чжэн и его коллеги сделали аналогичные выводы, когда они заблокировали PLXND1, рецептор SEMA3D, на нервных клетках в лабораторных моделях клеток рака поджелудочной железы человека. «Раковые клетки просто не так притягивались к нервам», – говорит Ноэль Юрчак, первый автор. Кроме того, когда исследователи генетически изменили мышей, чтобы уменьшить количество PLXND1, производимого их нервами, они сделали то, что, по их словам, было ошеломляющим открытием: вокруг опухолевых клеток растет не только меньше нервов, но и у животных наблюдается резкое снижение метастазов. , предполагая, что PNI имеет решающее значение для метастатического роста ОАП.
Исследователи подтвердили критическую роль этих молекул в клетках КПК человека. В образцах ткани рака поджелудочной железы, взятых у пациентов, исследователи обнаружили, что опухоли и близлежащие нервы, которые экспрессируют низкие количества SEMA3D и PLXND1, в 10 раз чаще расположены дальше друг от друга, а опухоли с высоким количеством этих белков связаны с высокими уровнями. ПНИ.
В целом, отмечает Чжэн, результаты показывают, что SEMA3D и PLXND1 играют решающую роль в метастазировании PNI и PDA. В конечном итоге, говорят исследователи, они могут разработать лекарства, которые нацелены на эти две молекулы, чтобы остановить боль, связанную с раком, контролируя PNI. Он добавляет, что нацеливание на SEMA3D и PLXND1 также может помочь предотвратить или замедлить метастазирование.
Чжэн предупреждает, что до сих пор неясно, как именно эти молекулы участвуют в распространении рака, но говорит, что одним из возможных объяснений является то, что рак поджелудочной железы скрывается в близлежащих нервах даже после удаления первичной опухоли. Если это так, новые хирургические стратегии или лекарства могут помочь замедлить распространение ОАП и связанных с ним видов рака, улучшив их низкую выживаемость.
"Наш следующий шаг – посмотреть, сможем ли мы продемонстрировать, что нервы становятся нишей для размещения пораженных опухолевых клеток," Чжэн говорит. "Если там прячутся опухолевые клетки, это может стать источником рецидива."