Расстройство Туретта (также известное как синдром Туретта) поражает как минимум одного человека из сотни во всем мире с потенциально инвалидизирующими симптомами, включая непроизвольные моторные и вокальные тики. Однако исследователи до сих пор не смогли определить причину расстройства, а лечение имеет лишь ограниченную эффективность, отчасти потому, что генетика, лежащая в основе расстройства, остается в значительной степени загадкой.
Теперь, как сообщалось в сети 3 мая 2017 года в Neuron, консорциум ведущих исследователей, возглавляемый учеными Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Университета Рутгерса, Массачусетской больницы общего профиля, Университета Флориды и Йельской школы медицины, добился значительного прогресса. определение первого "уверенный в себе" ген риска болезни Туретта, а также три других вероятных гена риска. По словам авторов, эти результаты являются шагом вперед в понимании биологии заболевания, что поможет в поиске более эффективных методов лечения.
"В клинике я снова и снова видел разочарование, которое испытывают пациенты и их семьи из-за нашего непонимания и ограничений наших текущих методов лечения. Но сейчас мы сделали важный первый шаг вперед в изменении этой реальности благодаря новым геномным технологиям и очень успешному долгосрочному сотрудничеству между клиницистами и генетиками," сказал Мэтью Стэйт, доктор медицины, доктор философии, заслуженный профессор семьи Оберндорфа, заведующий кафедрой психиатрии в UCSF и соавтор новой статьи.
Изучение редких вариантов для освещения биологии болезней
В своей новой статье исследователи использовали подход, который Стейт и его коллеги впервые применили в исследованиях генетической основы расстройств аутистического спектра, и который привел к важным открытиям в этой области за последние пять лет.
Как и в этом более раннем исследовании, ученые, участвовавшие в исследовании Neuron, сравнили кодирующие белок участки геномов детей с расстройством Туретта с геномами их родителей, чтобы идентифицировать так называемые варианты de novo – редкие генетические мутации, которые не унаследованы от родители, а скорее возникают спонтанно при зачатии. «Варианты de novo часто имеют более сильные биологические эффекты, чем унаследованные варианты, передаваемые из поколения в поколение», – сказал Джереми Уилси, доктор философии, доцент кафедры психиатрии в UCSF и соавтор новой статьи.
"Мы изучаем варианты de novo, даже если они редки, потому что они, как правило, имеют более экстремальные эффекты, чем наследственные мутации, и могут предоставить нам много информации об основных причинах заболевания," Уилси сказал. "Это также приводит к разработке методов лечения: если эти варианты значительно увеличивают риск развития расстройства Туретта у ребенка, мы ожидаем, что понимание этих изменений потенциально может привести к очень эффективным методам лечения расстройства."
Команда проанализировала геномные данные из 311 "трио"- дети с расстройством Туретта и их родители, большинство из которых не были затронуты этим расстройством – собраны Международной группой совместной генетики Туретта (TIC Genetics) и обнаружили убедительные доказательства того, что варианты de novo могут играть значительную роль в запуске расстройства. Чтобы быть уверенным в том, что они видели, команда провела исследование репликации в 173 трио из Международного консорциума генетики Америки (TAAICG) Ассоциации Туретта и обнаружила те же результаты.
Экстраполируя количество вариантов de novo, которые они наблюдали в этих относительно небольших наборах данных, исследователи смогли оценить, что примерно 12 процентов случаев расстройства Туретта, вероятно, связаны с вариантами de novo, и что эти варианты, вероятно, затрагивают около 400 различных ключевых генов риска.
Четыре гена, экспрессируемых в головном мозге, являются вероятными факторами риска развития туретта
Чтобы получить достаточную статистическую мощность для идентификации конкретных генов, в которых варианты de novo нарушают функцию и вносят вклад в риск заболевания Туретта, исследователи объединили генетические данные из когорт TIC Genetics и TSAICG – сложная работа под руководством Стэйта, Уилси и их команда в UCSF. Полученный набор данных позволил исследователям сосредоточить внимание на четырех генах, экспрессируемых в головном мозге, в которых варианты de novo были в значительной степени связаны с заболеванием.
Этот анализ выявил варианты гена WWC1, также называемые KIBRA (для "KIdney- и BRAin-экспрессируемый белок), который участвует в развитии мозга, памяти и реакции мозга на гормон эстроген, с вероятностью более 90% способствующим развитию расстройства Туретта. Было отмечено, что три других гена имеют как минимум 70-процентную вероятность способствовать развитию расстройства. Известно, что два из них – FN1 и CELSR3 – участвуют в развитии цепей мозга. Третий ген вероятного риска, называемый NIPBL или Delangin, участвует в регуляции экспрессии генов в головном мозге и ранее был связан с расстройством развития, синдромом Корнелии де Ланге, а также с тревогой, обсессивно-компульсивным расстройством и дефицитом внимания. / расстройство гиперактивности у человека.
Авторы ожидают, что будущие исследования вариантов de novo в большем количестве семей, затронутых расстройством Туретта, приведут к появлению десятков более многообещающих генетических отведений, точно так же, как Стейт и его коллеги смогли создать для расстройств аутистического спектра: эти результаты вызывают взрыв. в исследованиях биологии аутизма, которые были невозможны до выявления этих молекулярных ключей.
"Мы сделали с расстройством Туретта то, что начали пять лет назад с расстройствами аутистического спектра. Эти данные показывают, что у расстройства Туретта тот же путь вперед, а это означает, что у понимания генетики этого расстройства есть очень светлое будущее," сказал Стейт, который также является директором Психиатрического института и больницы Лэнгли Портера в UCSF и членом Руководящего комитета Института неврологии UCSF Weill. "Самое первое исследование, которое я провел как генетик, касалось расстройства Туретта, так что это была 20-летняя одиссея, и мне очень приятно видеть, что эти долгосрочные усилия в нескольких местах и странах привели к реальному прогрессу."
Тесное сотрудничество генетиков и клиницистов сделало исследование возможным
Новое исследование представляет собой совместную работу двух международных консорциумов по генетике расстройства Туретта: TIC Genetics, основанную Стейт и Джеем Тишфилдом, доктором философии из Рутгерса, а теперь возглавляемую Стейт, Тишфилдом и Гэри Хейманом, доктором философии, также из Рутгерса; и TSAICG во главе с Джереми Шарфом, доктором медицины, из Массачусетской больницы общего профиля, и Кэрол Мэтьюз, доктором медицины, из Университета Флориды. Тишфилд, Хейман, Шарф и Мэтьюз – все соавторы новой статьи.
"Успех этого проекта и выявление повышенного бремени редких вариантов расстройства Туретта усиливают важность совместной науки и открытого обмена данными, чему оба консорциума твердо привержены," Шарф и Мэтьюз написали по электронной почте.
Исследование также зависело от тесного сотрудничества между исследователями-генетиками и клиницистами, которые работают напрямую с пациентами и семьями, чья ДНК была центральной для новых результатов, сказал Стейт. "Все наши сотрудники в этой области – клинические эксперты, глубоко преданные пациентам Туретта и их семьям в США.S., Европа и Азия, все из которых упорно работали над продвижением этого проекта в течение последних семи лет."