При полимикрогирии кора головного мозга имеет множество нерегулярных мелких складок (извилин) и дезорганизацию ее слоев. Многие затронутые дети страдают серьезной задержкой в развитии, умственной отсталостью и эпилепсией, и многим необходимо пользоваться инвалидной коляской. Это могут быть мутации в нескольких разных генах "перегиб головного мозга" состояние.
Ричард Смит, Ph., Изучает четырех пациентов с полимикрогирией.D., выявил мутации в гене, которые заставили его. Его любопытство побудило его исследовать роль этого гена, называемого ATP1A3, в развивающемся мозге.
"ATP1A3 имеет решающее значение для многих биологических процессов клетки," – говорит Смит, исследователь Отделения генетики и геномики Бостонской детской больницы. "Это один из самых важных генов в нашем мозгу."
Биоэлектричество и развитие мозга
ATP1A3 кодирует белок, который составляет часть клеточного насоса. Он перемещает ионы натрия и калия через клеточную мембрану, позволяя нашим клеткам поддерживать различные концентрации заряженных ионов с обеих сторон, как в батарее. Эта разница позволяет электрическим токам течь в клетки или из них, управляя потенциалами действия в нейронах и другими важными клеточными функциями.
"Для меня было очень интересно понять, как эти белки насоса и поток ионов вносят вклад в основные механизмы развития мозга," говорит Смит, электрофизиолог по образованию. "Мы получили много замечательных биологических открытий, изучая этих четырех пациентов."
Пространственный и временной атлас ATP1A3
Когда и где в типичном развивающемся мозге включается ATP1A3? Чтобы ответить на этот вопрос, Смит вместе со старшим исследователем Кристофером Уолшем, доктором медицины, доктором философии.D. и его коллеги из нескольких других центров получили пожертвованные человеческие ткани из нескольких банков тканей больниц и NIH NeuroBiobank. Исследователи проанализировали образцы за два периода раннего развития мозга: примерно на 20 неделе беременности, когда кора плода, изначально гладкая, начинает складываться, и у младенцев вскоре после рождения.
Использование секвенирования одноклеточной РНК (DropSeq) в сотрудничестве с Marta Florio, Ph.D., в Гарвардской медицинской школе они искали экспрессию (включение) ATP1A3 примерно в 125 000 отдельных нейронов из 11 областей пренатальной коры. Они также профилировали около 52000 нейронов младенцев, взяв образцы четырех областей коры головного мозга.
В целом, уровни экспрессии ATP1A3 были самыми высокими в префронтальной коре в оба момента времени и самыми высокими в наиболее активных, часто активируемых нейронах коры. В коре плода экспрессия ATP1A3 была особенно высокой в субпластине, слой, который исчезает позже в процессе развития. Считается, что электрическая активность в субпластине является центром передачи сигналов, управляющих формированием синапсов, миграцией нейронов и другими процессами развития мозга.
"У младенцев мы обнаружили повышенную экспрессию гена в интернейронах, которые являются тормозящими," говорит Смит. "Мы думаем, что мутации ATP1A3 могут нарушить баланс возбуждения и торможения в головном мозге, что может способствовать развитию эпилепсии при других состояниях, связанных с ATP1A3."
Уроки для других заболеваний, связанных с ATP1A3?
В работе, опубликованной в PNAS, подчеркивается, как исследования редких заболеваний могут дать фундаментальное понимание биологии – в данном случае, как мозг развивает свои контуры и организационную структуру. Он представляет собой карту для будущих исследований того, как мутации в ATP1A3 вызывают аномальное формирование мозга.
"Когда мы впервые опубликовали это как препринт, к нам обратилось множество людей с пациентами с перекрывающимися фенотипами, поэтому очень интересно лучше понять это заболевание," говорит Смит.
Полученные данные могут также сообщить ученым о других известных расстройствах, связанных с ATP1A3. В то время как у пациентов с полимикрогирией наблюдались тяжелые мутации, вызывающие потерю функции гена, более легкие мутации вызывают спектр неврологических заболеваний с поздним началом, включая перемежающуюся гемиплегию в детском возрасте, которая вызывает приступы временного паралича; двигательное расстройство, известное как паркинсоническая дистония с быстрым началом; и детская шизофрения. Эти более поздние расстройства могут быть лучше поддаются терапевтическому вмешательству.
"Полимикрогирия находится на крайнем конце степени тяжести, но мы думаем, что связанные с ATP1A3 нарушения в "середина" этого спектра могут иметь ранние патогенные корни, которые, возможно, можно вылечить, прежде чем они станут более серьезными," говорит Смит.
Он добавляет, что, если секвенирование ДНК новорожденных станет обычным явлением, это может предложить окно возможностей для лечения расстройств, связанных с ATP1A3, до того, как они проявятся клинически.
Что касается полимикрогирии, "структурную аномалию сложнее исправить, но младенческий мозг удивительно пластичен и способен к реорганизации," говорит Смит. "Так что, если бы вы могли уменьшить ущерб, связанный с эпилепсией с самого начала, вы могли бы улучшить качество жизни."