Исследователи из Университета Дьюка определили общий механизм, лежащий в основе отдельных форм дистонии, семейства расстройств мозга, которые вызывают непроизвольные, изнурительные и часто болезненные движения, включая повороты и повороты различных частей тела.
Описано на сайте декабрь. 8 в журнале Neuron, исследование также привело к разработке нового клеточного скринингового теста, который широко используется для выявления новых кандидатов в лекарства для лечения дистонии.
"Мы рады, что обнаружили не только новые потенциальные терапевтические возможности для лечения множественных форм дистонии, но и механизм, который, по нашему мнению, вызывает заболевание," сказала Николь Калакос, M.D., Ph.D., адъюнкт-профессор неврологии в Duke и клиницист, специализирующийся на лечении пациентов с дистонией и другими двигательными расстройствами.
Дистония – третье по распространенности двигательное расстройство после болезни Паркинсона и тремора. Считается, что он поражает от 300 до 400 человек на миллион населения и чаще встречается у пожилых людей. Спектр множества различных форм дистонии включает редкие наследственные случаи, такие как дистония DYT1, которая вызывается конкретной мутацией в одном гене и приводит к тяжелому расстройству, возникающему в детстве. Большая часть случаев, сгруппированных в несемейную дистонию, не имеют известной причины и, как правило, возникают в зрелом возрасте.
В новом исследовании команда раскрыла механизм дистонии, который связывает редкую наследственную дистонию с более распространенными несемейными случаями.
Путь, ведущий к этому открытию, начался с клинического наблюдения более шести лет назад. В 2009 году Калакос заинтриговала пациентка, которую она видела, у которой была несемейная дистония и у которой была редкая вариация того же гена, который вызывает дистонию DYT1 с началом детства. Этот вариант не был точно таким же, как мутация DYT1, но исследовательская группа хотела выяснить, могла ли она способствовать развитию симптомов у пациента.
Похоже, мутация привела к тому, что белок DYT1 застрял рядом с ядром клетки, а не там, где он должен быть, на фабрике по производству белка клетки, эндоплазматической сети. То же самое неправильное замещение DYT1 обнаруживается при детской дистонии. Они опубликовали этот случай в Журнале медицинской генетики в конце 2009 года.
По словам Калакоса, совпадение обнаружения одного и того же смещения белка в двух разных типах дистонии заложило основу для нового взгляда на это заболевание.
В новом исследовании Захари Каффолл, специалист по нейробиологии Duke, рассудил, что если правильное расположение белка DYT1 в клетке означает разницу между здоровьем и болезнью, тогда можно будет искать новые методы лечения, используя смещение мутантного белка в качестве инструмента для изучения беспорядок.
Идея была рискованной, но сработала. Каффолл смог сконструировать линию клеток человека, в которой белок DYT1 неуместен рядом с ядром одним щелчком химического переключателя.
Используя эти клетки, команда заставила замолчать каждый из 23000 генов в геноме один за другим, чтобы увидеть, какие гены, при выключении, исправят положение белка DYT1 в эндоплазматическом ретикулуме. Их тесты выявили несколько генов, указывающих на молекулярный путь, называемый eIF2-альфа.
Этот путь и связанные с ним белки отвечают на клеточный стресс, например, вызванный неправильно свернутыми белками. В мозгу eIF2-альфа участвует в адаптации к опыту, изменяя силу связей между клетками мозга. Считается, что проблемы с преодолением клеточного стресса и адаптивность мозга способствуют развитию дистонии.
При другой редкой дистонии, известной как DYT16, активность пути eIF2-альфа слабее, чем обычно. В новом исследовании команда Калакоса обнаружила, что активность eIF2alpha также ниже в образцах пациентов с DYT1.
Еще одно свидетельство связывает несемейную дистонию с дистонией DYT1 и DYT16. У Калакос оказались на столе дополнительные данные, полученные несколькими годами ранее: последовательности генов, кодирующих белок, от небольшой группы пациентов с несемейной дистонией. Ее команда снова изучила эти данные, обнаружив редкие вариации в гене пути eIF2-альфа у нескольких пациентов, у которых была форма дистонии, называемая кривошеей, которая вызывает скручивание шеи.
К счастью, многочисленные исследовательские группы и репозиторий пациентов, спонсируемый Национальным институтом здравоохранения, уже собрали ДНК пациентов с кривошеей. Объединение этих данных позволило команде Калакоса быстро определить, что ген пути eIF2alpha изменялся гораздо чаще у людей с дистонией, чем у населения в целом.
Команда Калакоса в настоящее время сотрудничает с учеными NIH, чтобы развернуть свой клеточный анализ для выявления химических веществ, подобных лекарствам, которые корректируют местоположение белка DYT1. На данный момент исследователи проверили более 40000 соединений.
Лаборатория Калакоса также разрабатывает более совершенные модели дистонии на животных, чтобы понять, как дисфункция пути eIF2alpha влияет на мозг, вызывая дистонию.
Калакос сказал, что проверка была бы невозможна без начального финансирования и постоянной поддержки фонда борьбы с болезнями, созданного пострадавшей семьей, которая была готова поддержать "нестандартный" идеи.
Фонд Tyler’s Hope Foundation по лечению дистонии был основан в 2006 году Риком и Мишель Стааб, чей первенец Тайлер (сейчас 19-летний студент колледжа) диагностировал дистонию в возрасте 7 лет. Дочке пары Саманте, которой сейчас 15 лет, поставили диагноз на седьмой день рождения. Их самый младший, 11-летний Люк, не проявляет никаких симптомов, но у него есть 50% шанс получить ген. Если у него есть ген, у него есть 30% шанс заболеть дистонией.
"Мы хотим найти лекарство для наших детей," Рик Стааб сказал. Из денег, которые собирает Tyler’s Hope, 97% финансируют исследования с высоким риском и высокой прибылью. Фонд теперь поддерживает исследования Калакоса по поиску новых лекарств с помощью скринингового анализа.
"Когда мы узнали, какие наши первоначальные инвестиции в Dr. Исследование Калакоса в конечном итоге привело к тому, что мы были очень взволнованы," Staab сказал.