Неоднократно ревакцинация мозговых уровней одного естественного болеутоляющего не так продолжительно осталось ожидать закрывает рецепторы клетки головного мозга, отвечающие на него, так, чтобы анестезирующий эффект был потерян, в соответствии с необыкновенному новому изучению во главе с учеными НИИ и Университета Содружества Виргинии Scripps. Изучение имеет важные последствия для разработки лекарственного средства.Естественное болеутоляющее, 2-AG, имеется одним из двух главных нейромедиаторов «эндоканнабиноида». Второй, anandamide, вероятно сохранен на высоком уровне в мозгу, не теряя его лечебные эффекты, и исследователи сохраняли веру, что то же будет верно для 2-AG.
«Одно применение пребывает в том, что максимально возрастающие 2-AG уровни в мозгу не могли бы обеспечить прямой путь к новым препаратам боли», говорит Бенджамин Ф. Крэвэтт III, доктор философии, преподаватель и председатель Отделения Химической Физиологии и член Университета Skaggs Химической Биологии при Изучении Scripps в Ла-Хойе, Калифорния, кто привел изучение с Ароном Личтменом, доктором философии, преподавателем фармакологии и токсикологии в Университете Содружества Виргинии в Ричмонде, Вирджиния. «Но мы остаемся оптимистичными, что более скромные возвышения в 2-AG имели возможность произвести выдержанное облегчение боли. Возможно, что еще более очень важно, на уровне фундаментальной науки, мы были в состоянии дразнить обособленно основное отличие между двумя главными эндоканнабиноидами сигнальные проводящие дороги, потому, что вероятно максимально увеличиться anandamide, не подмечая терпимости».
Отчет появляется по собственной природе Нейробиология.Лучшая холодная пилюля
Как совокупность опиоида, совокупность эндоканнабиноида нашлась в следствии людей, идентифицирующих завод – в данной марихуане случая (марихуана sativa) – что искусственно повышает ее активность. Главный деятельный ингредиент марихуаны, THC, как правило оказывает болеутоляющее действие и беспокойство.
Исследователи стремились создать лекарства, воспроизводящие такие лечебные эффекты при игнорировании нежелательных побочных эффектов THC – каковые включают ухудшение памяти, двигательную дисфункцию, и возможно склонность.Изучение каннабиноида забрало повышение в 1990 с описанием главного рецептора каннабиноида в мозгу, CB1, и пара лет спустя с открытиями собственного тела (эндо-) каннабиноиды, anandamide и 2-AG, каковые проявляют большинство их эффектов способом связывания с CB1. Рецепторы каннабиноида, как на данный момент известно, обширно распределяются в мозгу, и, в то время, в то время, когда активировано anandamide или 2-AG, имеют тенденцию успокаивать активность нейронов, где они живут.
Но исследователи до сих пор были неспособны развить неестественные каннабиноиды, связывающие с CB1, не создавая нежелательные подобные THC побочные эффекты.Вторая стратегия должна была повысить уровни собственных каннабиноидов тела способом ингибирования ферментов, как правило разламывающих их. И до сих пор это трудилось на anandamide.
Ингибиторы ее фермента распада, гидролазы амида жирной кислоты (FAAH), как показывалось, повысили anandamide уровни и уменьшили боль и воспаление без негативных побочных эффектов в опробованиях на животных и ранних клинических опробованиях.Подобная стратегия ревакцинации 2-AG может давать слово, также, тем более, что 2-AG уровни в мозгу само собой разумеется выше, чем anandamide’s. Два года назад лаборатории Крэвэтта и Личтмена совместно сообщили о развитии ингибитора 2-AG’s фермента распада, monoacylglycerol липаза (MAGL). В то время, в то время, когда применено мышам, это повысило их мозговые уровни 2-AG в среднем обстоятельством восемь и оказало анестезирующее влияние, сопоставимое с тем из ингибиторов FAAH.
Убывающая доходностьна данный момент эти две лаборатории информируют, что 2-AG’s анестезирующий эффект исчезает по окончании шести дней лечения. «В то время, в то время, когда Вы все время стимулируете совокупность эндоканнабиноида способом громадного подъема 2-AG уровней, Вы действенно десенсибилизируете совокупность», говорит Крэвэтт.В одном опыте инъекция ингибитора MAGL в мышей привела подтверждение облегчения боли на стандартных анализах, но по окончании шести последовательных ежедневных инъекций лекарственное средство больше не могло достигать результата. Эти хронически леченные мыши также потеряли большую часть собственной чувствительности к THC и к синтетическому CB1-связанному составу и показали хороший симптом зависимости от наркотиков – в то время, в то время, когда скоро забрано из 2-AG’s влияния способом блокирования их рецепторов CB1, они развили трепетания лапы – мышиная версия озноба.
«В то время, в то время, когда мы занялись расследованиями на молекулярном уровне, мы нашли, что количество рецепторов CB1 в мозгах мыши было сокращено», говорит Жаклин Блэнкмен, аспирант в Школе Скриппса Ресирча Келлога Науки и техники, что был co-first-author на бумаге с Джоэлом Шлосбергом из лаборатории Личтмена. Этот рецептор «понижающая регуляция» произошёл в некоторых мозговых областях, но не вторыхЧтобы подтвердить этот эффект, исследователи использовали другую экспериментальную модель мыши, где ген для MAGL был инактивирован. Это пожизненное генетическое разрушение MAGL также стало обстоятельством громадным 2-AG уровням, и сниженной и десенсибилизированной совокупности CB1.
«Вследствие того что мы видим понижающую регуляцию целой совокупности каннабиноида и терпимости к эффектам антиболи, это в самом деле ставит некоторый вопрос о том, был ли бы MAGL подходящей целью боли», говорит Блэнкмен.«Если бы Вы планируете ингибировать MAGL, Вы, быть может, не хотели бы создавать полную деактивацию фермента», додаёт Крэвэтт.
В отличие от этого, с 2-AG опытами, хронически повышая anandamide не имел никого из этих эффектов на совокупность CB1. Cravatt еще не знает, почему эти две молекулы имеют такое различное влияние, в то время, в то время, когда поставлено хронически. Он отмечает, но, что anandamide вероятно произведен выборочно при условиях стресса, и возможно по данной обстоятельству, менее быть может, позовёт понижающую регуляцию CB1 всего мозга.
«Вопрос того, почему anandamide и 2-AG имеют такие различные эффекты, в то время, в то время, когда дали хронически, само собой очевидно, будет мотивацией нас с этого времени», говорит Крэвэтт. «Но уже с этим обнаружением и развитием этих моделей мы сделали громадной движение вперед в понимании и способности руководить данной важной совокупностью нейромедиатора».В дополнение к Cravatt, Личтмену, Блэнкмену и Шлосбургу, среди соавторов статьи «Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system» Джонатан З. Лонг, Дэниел К. Номура и Элизабет А. Томас Изучения Scripps; Стивен Г. Кинси, Питер Т. Нгуен, Дивья Рэмеш, Ламонт Букер, Джеймс Дж.
Берстон, Дана Э Селли и Лора Дж. Сим-Селли из Университета Содружества Виргинии; и Кастрюля Мусорного ведра и Qing-песня Лю из Медицинского колледжа штата Висконсин в Милуоки, Висконсин.
Это изучение было поддержано Национальными Университетами Здоровья.Источник:НИИ Scripps