Новое исследование под руководством Св. Исследователи Детской исследовательской больницы Джуда добавляют доказательства того, что ген Six3 действует как швейцар в развивающемся мозгу и зрительной системе, защищая сетчатку будущего, удерживая область, где формируется глаз, свободной от сигнального белка, способного нарушить этот процесс.
Полученные данные подчеркивают ключевую роль Six3 в развивающейся нервной системе в качестве ключевого регулятора семейства сигнальных белков Wnt и расширяют более раннюю работу лаборатории Гильермо Оливера, Ph.D., член Св. Джуд Департамент генетики. Оливер – старший автор исследования, опубликованного 20 сентября в онлайн-выпуске журнала Journal of Clinical Investigation.
"Наша работа предполагает, что Six3 эволюционировал как прямой регулятор различных членов критического сигнального пути Wnt," Оливер сказал. Семейство белков Wnt влияет на судьбу различных типов клеток, связываясь с рецепторами на поверхности клетки.
"Несколько лет назад мы определили, что на очень ранней стадии развития требуется Six3 для репрессии одного члена семейства Wnt, гена Wnt1, чтобы обеспечить правильное развитие переднего мозга. С помощью этого нового исследования мы показываем, что через несколько часов Six3 снова вызывается, на этот раз для подавления другого члена семейства Wnt, Wnt8b, так что может начаться формирование сетчатки."
Сетчатка – это многослойная структура, выстилающая заднюю часть глаза. Он включает в себя светочувствительные клетки и хрусталик, необходимые для зрения. В отличие от некоторых животных, люди не могут создавать новые клетки, чтобы заменить те в сетчатке, которые были потеряны с возрастом или такими заболеваниями, как дегенерация желтого пятна или глаукома.
Оливер сказал, что для понимания потенциала стволовых клеток или других клеточных заместительных методов лечения для коррекции зрения или лечения слепоты требуется более детальное понимание генов и молекулярных механизмов, участвующих в нормальном развитии сетчатки.
В этом исследовании исследователи показали, что когда Six3 был выключен в ключевой момент эмбрионального развития мыши, сетчатка не образовывалась. Связь между Six3 и сетчаткой еще больше усилилась, когда исследователи обнаружили, что пигментированный эпителий сетчатки, клеточный слой за пределами сетчатки, который обычно питает клетки сетчатки, в значительной степени не пострадал из-за отсутствия гена.
Далее ученые напрямую связали отсутствие сетчатки с аномальным распространением экспрессии Wnt8b в область, где обычно развивается передний мозг. В этой области развивающегося переднего мозга клетки проходят процесс, называемый спецификацией, за которой следует дифференцировка, чтобы стать высокоспециализированными клетками сетчатки и глаза.
Дальнейший анализ показал, что белок Six3 напрямую связывается с регуляторными областями Wnt8b. "Наши результаты убедительно продемонстрировали, что для начала формирования сетчатки эмбриональный передний мозг должен быть свободным от Wnt8b. Таким образом, первым шагом в этом процессе является связывание Six3 с Wnt8b и его репрессия, чтобы его экспрессия оставалась ограниченной в пределах своих нормальных границ," Оливер объяснил. "Наши результаты обеспечивают молекулярную основу программы развития, ведущей к дифференцировке сетчатки. Работа также может быть актуальной для разработки новых стратегий, направленных на характеристику и, в конечном итоге, лечение различных аномалий в формировании глаз.
В настоящее время исследователи работают над пониманием пути, активируемого, когда Six3 блокирует Wnt8b. "Мы сосредоточены на очень узком временном промежутке, когда происходит спецификация. Нам нужно определить критические гены, которые появляются в этот период времени," Оливер сказал.