Исследователи из Университета Содружества Вирджинии проверяют, улучшают ли препараты, известные как ингибиторы HDAC, когнитивные функции у пациентов с шизофренией, получавших антипсихотический препарат клозапин.
Клозапин, который, как было показано, является наиболее эффективным доступным антипсихотическим средством при галлюцинациях и лечении бреда, может ухудшить память и внимание, сказал Ананда Пандуранги, M.D., медицинский директор и заведующий кафедрой стационарной психиатрии отделения психиатрии Медицинского факультета ВХУ. Пандуранги – исследователь клинических испытаний.
"За счет улучшения симптомов, связанных с шизофренией, таких как галлюцинации и расстройства поведения, клозапин косвенно улучшает познавательные способности," Пандуранги сказал. Например, по его словам, человек, у которого нет галлюцинаций, может лучше концентрироваться и взаимодействовать с другими, что обеспечивает социальную стимуляцию, улучшающую познавательные способности. Однако, добавил Пандуранги, клозапин может снижать отдельные когнитивные функции, такие как кратковременная память.
Исследователи предполагают, что ингибиторы HDAC, которые подавляют функции определенного семейства белков, могут предотвратить неблагоприятный механизм, возникающий в результате взаимодействия клозапина с мозгом.
"Потенциал клозапина в отношении дальнейшего улучшения памяти, внимания и других аспектов познания может быть ограничен одним из его собственных действий, которые ингибиторы HDAC могут предотвратить," Пандуранги сказал.
Клозапин и мозг
Хавьер Гонсалес-Маесо, доктор философии.D., доцент физиологии и биофизики Медицинской школы VCU обнаружил механизм, на который нацелены ингибиторы HDAC. Он впервые заметил увеличение белка HDAC2, которое может быть результатом хронического лечения шизофрении клозапином. Затем он обнаружил, что подавление функции HDAC2 в связанных нейронах может улучшить когнитивные функции.
HDAC2 – один из группы белков, которые вносят потенциально наследуемые изменения в то, как ген влияет на наблюдаемые характеристики человека, такие как поведение.
Гонсалес-Маесо и Пандуранги в настоящее время набирают людей с шизофренией для пилотного исследования, чтобы проверить эффективность препарата вориностат, который в настоящее время используется для лечения рака кожи, в качестве ингибитора HDAC2. Исследование станет началом определения того, может ли HDAC2 стать новой мишенью для лечения шизофрении.
"В патологоанатомических выборках пациентов мы обнаружили, что тот же путь, на который воздействовал клозапин у мышей, был в лобной коре головного мозга людей с шизофренией, получавших антипсихотические препараты," Гонсалес-Маесо сказал.
Работа Гонсалеса-Маэсо была опубликована в журнале Nature Neuroscience в августе и финансируется Национальным институтом психического здоровья. Исследователи из Медицинской школы Икана на горе Синай в Нью-Йорке и Университета Страны Басков в Бильбао, Испания, внесли свой вклад в первоначальные эксперименты на мышах и посмертных образцах человека.
Гонсалес-Маесо начал тестирование вориностата на его влияние на когнитивные функции из-за известной способности препарата ингибировать белки, принадлежащие к семейству HDAC. Не исключено, что могут быть протестированы более специфические ингибиторы HDAC, поскольку еще многое неизвестно об эффективности вориностата для недавно выявленного потенциального использования.
Если исследователи смогут дополнительно доказать эту концепцию с помощью испытаний на людях, люди с шизофренией смогут избежать психоза, улучшив когнитивные функции.
"Шизофрения – разрушительное заболевание," Гонсалес-Маесо сказал. "Когнитивная дисфункция при шизофрении является одним из основных нарушений, отрицательно влияющих на качество жизни этих пациентов. Жизнь наших пациентов была бы намного лучше с лекарством, которое лечило бы когнитивную дисфункцию."
В поисках ключа
Открытие Гонсалеса-Маесо, опубликованное в журнале Nature Neuroscience в 2012 году, заложило основу для исследования возможностей вориностата. Ученый обнаружил, что когда HDAC2 увеличивается в мозге после хронического лечения клозапином, он ухудшает глутамат, который участвует в когнитивных и других функциях и является самым распространенным нейромедиатором в организме. HDAC2 также снижает функциональность рецептора глутамата mGlu2, который играет роль в памяти.
"У нас есть механизм с замком и ключом," Пандуранги сказал. "Чтобы открыть дверь, нужен особый ключ. Замок – это рецептор mGlu2, а ключ – глутамат. Ингибиторы HDAC2 улучшат работу ключа с замком."
Этапы тестирования
Гонсалес-Маесо недавно завершил эксперименты по блокированию функции HDAC2 у мышей и проверил влияние клозапина на распознавание памяти мышей. Эти результаты подтверждают гипотезы о том, как HDAC2 и клозапин влияют на мозг человека. Для измерения памяти распознавания он создал две группы тестирования. Один из них постоянно лечился клозапином, а другой был контрольной группой, которая не получала лекарств. Мышей подвергали воздействию двух объектов в течение одного дня. На следующий день один из этих объектов был изменен.
"Обычные мыши проявляют любопытство к новому объекту и проводят время, исследуя его," Гонсалес-Маесо сказал.
По его словам, у мышей, которых хронически лечили клозапином, нет.
"Они не могут вспомнить первоначальный объект из предыдущего дня, поэтому они не распознают изменение," Гонсалес-Маэсо сказал.
После завершения первого испытания на людях Гонсалес-Маесо и Пандуранги планируют провести крупные испытания в сотрудничестве с несколькими учреждениями, чтобы продолжить тестирование эффективности ингибиторов HDAC2.