Исследование, демонстрирующее фармакологическое спасение ключевого опухолевого супрессора, может привести к новым терапевтическим стратегиям для лечения рака человека и значительно расширить типы опухолей, которые реагируют на таргетную терапию, включая те, которые были устойчивы к текущим методам лечения. Исследование, опубликованное Cell Press в ноябре. 16-й выпуск журнала Cancer Cell посвящен ракам, проявляющим ингибирование p53, белка, который имеет решающее значение для инициирования путей гибели клеток в аномальных клетках.
Раковые клетки часто находят способ обезвредить p53, также известный как "хранитель генома" из-за его действия по предотвращению деления дефектных клеток. "Критическая важность защитной функции p53 подчеркивается разнообразием молекулярных стратегий, используемых раковыми клетками для снижения активности p53, такими как сверхэкспрессия антагонистических белков, таких как HDM2 и HDMX," объясняет старший автор исследования д-р. Лорен Д. Валенски из Гарвардской медицинской школы. "Восстановление активности p53 остается важной целью в поисках более эффективных средств лечения рака."
Предыдущая работа продемонстрировала, что избирательное ингибирование HDM2 восстанавливает функцию p53 в раковых клетках. Однако эти результаты часто были скомпрометированы из-за экспрессии HDMX. В более раннем исследовании д-р. Валенский и его коллеги описали поколение "скрепленный" пептиды, напоминающие участок p53, который взаимодействует с HDM2. Когда биохимические и структурные исследования показали, что HDM2 и HDMX задействуют одну и ту же область p53, исследователи изучили, может ли наиболее эффективный сконструированный ингибитор HDM2 (SAH-p53-8) также влиять на HDMX и как это взаимодействие может влиять на активность p53.
Соединение SAH-p53-8 было даже более эффективным в отношении HDMX и эффективно блокировало образование ингибирующего комплекса p53-HDMX, тем самым восстанавливая путь p53 и снижая жизнеспособность опухолевых клеток. Важно отметить, что когда SAH-p53-8 вводили внутривенно мышам с раком, экспрессирующим HDMX, активность p53 повышалась, а рост опухоли подавлялся.
"Мы обнаружили, что нацеливание на HDMX преодолело HDMX-опосредованное подавление p53 и устойчивость к селективному ингибированию HDM2, в то время как двойное нацеливание на HDM2 и HDMX максимизировало терапевтическую реактивацию пути супрессора опухоли p53 при раках, которые экспрессируют оба антагониста белка и сохраняют функциональный p53," заключает доктор. Валенский. "Важно отметить, что мониторинг клеточных уровней комплекса p53-HDMX может быть полезным для прогнозирования чувствительности раковых клеток к ингибированию HDMX и определения эффективности опосредованного ингибитором HDM2 восстановления p53, что формирует основу для усиления терапевтического воздействия двойного нацеливания на HDM2 / HDMX в устойчивых раки."