Усилия по защите опухолевого супрессора p53 могут так же легко укрыть мутантную версию белка, заставляя раковые клетки процветать и распространяться, а не погибать, согласно исследованию ученых из Техасского университета М. D. Онкологический центр Андерсона сообщил в текущем выпуске журнала Genes and Development.
"Разрабатывая методы лечения для восстановления функции p53, нам необходимо убедиться, что мы сначала знаем, какая версия этого гена присутствует в опухоли пациента, а затем решаем, как ее лечить," сказала старший автор Гильермина Лозано, доктор философии.D., профессор и кафедра М. D. Отделение онкологической генетики Андерсона.
Исследования показывают, что попытка восстановить нормальную экспрессию белка p53 путем блокирования другого белка, который обычно разрушает p53, может иметь обратный эффект защиты мутировавшего p53 и стимулирования метастазирования.
Ген p53 инактивирован при многих типах рака. Его обычная роль – остановить деление дефектной клетки, а затем заставить клетку убить себя или лишить клетку способности воспроизводить. Таким образом, считается, что реактивация p53 имеет большой терапевтический потенциал.
Обычно уровни p53 низкие, но он начинает действовать в ответ на повреждение ДНК или активацию генов, способствующих развитию рака, или онкогенов.
Лозано, эксперт по мышиным моделям рака человека, и его коллеги разработали мышей со специфической мутацией р53, которая имитирует обычную генетическую мутацию при раке человека. Мутировавший ген, называемый p53H, экспрессирует дефектную версию белка p53.
Когда у мышей была мутация p53H в обоих генах (p53 H / H), исследователи обнаружили, что белок p53 не обнаруживается в нормальной ткани, но присутствует в 79 процентах опухолей. Однако опухоли у этих мышей не давали метастазов.
Войдите в Mdm2, белок, чья обычная работа – расщеплять p53, когда он больше не нужен. Mdm2 также разрушает мутированную версию белка p53.
Исследователи создали мутантных мышей p53, у которых отсутствовала одна или обе копии Mdm2. Мыши с двойным мутантным p53, у которых также не было Mdm2, умерли раньше и у них развились более агрессивные метастатические опухоли, чем у мышей с только мутацией p53.
Частота метастазирования снизилась от нуля в p53 H / H с нормальным Mdm2 до 9 процентов у мышей, лишенных одной копии Mdm2, до 17 процентов у мышей без Mdm2. Метастазы – инвазивное распространение рака на другие органы – вызывают 90 процентов всех случаев смерти от рака у людей.
Отсутствие второго гена, подавляющего опухоль, p16, также способствует стабильности мутантного p53.
"Важность этого исследования невозможно переоценить," исследователи пришли к выводу. Лекарства, которые пытаются защитить нормальный p53, ингибируя разрушающий p53 белок Mdm2, также могут защитить мутантный p53 "с ужасными последствиями."
Точно так же химиотерапия, направленная на стабилизацию p53, может также стабилизировать мутантную версию. По словам Лозано, определение типа p53, присутствующего в опухоли, возможно с помощью современных лабораторных технологий.
Исследование повышает возможность подавления метастазирования рака за счет устранения стабильности мутантного p53, что, как отмечают исследователи, более осуществимо, чем преобразование мутантного p53 в нормальный тип.
Источник: Техасский университет М. D. Онкологический центр Андерсона