Когда патогены вторгаются или появляются опухолевые клетки, иммунная система предупреждается об опасности сигналами, которые вызывают ключевой батальон служб быстрого реагирования, невоспетых героев иммунной системы – популяцию часовых в форме морских звезд, называемых дендритными клетками.
Без них координация иммунного ответа была бы более медленной и менее организованной. Тем не менее, даже перед лицом такой незаменимой роли, до сих пор требовалось выяснить, как субпопуляция этих клеток не погибает после выполнения своей основной работы в иммунной системе.
Дендритные клетки были обнаружены в 1868 году, и в то время их неправильно понимали и ошибочно относили к членам нервной системы. Но иммунологи теперь знают, что существуют разные типы этих клеток, даже несмотря на то, что все они похожи друг на друга и выполняют примерно ту же работу, что и дозорные в иммунной системе – круглосуточно патрулируют, выслеживая проникающие причины инфекций и болезней. Ученые из Германии только что обнаружили, что отличает одну группу от другой, так это их реакция на определенные сигнальные молекулы и то, как долго они выживают в тканях и крови.
Во-первых, форма – не случайность природы. Это позволяет этим клеткам выполнять свою основную роль, которая включает получение микроскопических образцов – антигенов – из инфильтратора, предназначенного для уничтожения. Дендритные клетки поглощают фрагменты захватчика и буквально представляют эти антигены ключевым воинам иммунной системы.
Эти высокомобильные клетки путешествуют в места, где обитают убивающие болезни иммунные клетки, чтобы представить свои образцы, представляя Т-клетки, например, врагу, который поджидает. Формально активность по представлению образца Т-клеткам называется презентацией антигена. Для всей работы, связанной с предупреждением тела об опасности, основная группа дендритных клеток запрограммирована на гибель после хорошо выполненной работы.
Теперь, в ходе новаторской серии исследований, большая группа исследователей со всей Германии обнаружила, почему уникальная популяция дендритных клеток не умирает после презентации антигена. Подгруппа продолжает стимулировать части иммунной системы, чтобы помочь в борьбе с инвазивными вирусами, бактериями или потенциально смертельными опухолевыми клетками.
Это открытие, вероятно, будет рассматриваться как долгожданная новость в мире, охваченном пандемическим вирусом и множеством тревожных вариантов. Все вызвали опасения по поводу долговечности иммунитета, вызванного вакцинами от COVID-19. Оказывается, еще одна важная роль дендритных клеток – это мобилизация иммунных сил в ответ на вакцинацию.
Чтобы понять важность нового исследования, сначала необходимо отойти от нового открытия, чтобы вместо этого углубиться в праймеры по двум разделам иммунной системы человека: врожденному и адаптивному.
Кроме того, чтобы полностью понять результаты исследования, важно сделать еще один быстрый урок: Дендритные клетки 101. Новое открытие, по словам ученых, обещает изменить определение клеток в будущем.
Врожденная иммунная система состоит из крупных пожирателей, так называемых профессиональных фагоцитов, которые пожирают как можно больше вторгшихся врагов, пережевывая их в безвредный мусор. Эта часть иммунной системы также выпускает цунами цитокинов и других воспалительных молекул. Адаптивный иммунитет основан на основных принципах иммунного ответа, в основном на различных популяциях В- и Т-клеток.
Дендритные клетки, или DC, как их еще называют, представляют собой антигенпредставляющую популяцию, что просто означает, что они поглощают образец захватчика и расы, чтобы представить его борющимся с болезнями воинам адаптивной иммунной системы. Но дендритные клетки играют более важную роль: они фактически активируют адаптивный иммунный ответ. Как член адаптивной иммунной системы, дендритные клетки служат мостом между врожденной и адаптивной системами.
Сигнальная активность, инициируемая воспалительными молекулами врожденной иммунной системы, стимулирует быстрый ответ дендритных клеток, которые уже находятся в патруле – в поисках инвазивных проблем.
Несмотря на рутинную работу по активации ключевых игроков адаптивной иммунной системы, а именно Т-лимфоцитов – и, в некоторой степени косвенно, запуску продуцирующих антитела В-клеток – армии ДК неизбежно обречены на смерть. Как только их основная работа по презентации антигена и стимуляции адаптивного ответа выполнена, клетки подвергаются запрограммированной гибели клеток, апоптозу, что приводит к их гибели. Проще говоря, природа гарантирует, что армии дендритных клеток погибнут после того, как будут выполнены их основные роли. Свежие новобранцы заменяют старые клетки в процессе обновления, который начинается в костном мозге.
Доктора. Лукас Хатшер и Диана Дудзяк из лаборатории биологии дендритных клеток при университетской клинике Эрлангена, подразделения Университета Фридриха-Александра, возглавляли команду, которая обнаружила подмножество дендритных клеток с длительным сроком существования. Они определили их как обычные дендритные клетки человека 2 типа.
Хатшер, Дудзяк и их сотрудники проанализировали эту популяцию дендритов, получая их из различных источников – крови, селезенки и тимуса. ДК органного происхождения, использованные в исследовании, были получены из донорских органов. Ученые сравнили их активность с обычными дентритными клетками человека 1 типа. Они обнаружили, что продолжительность жизни отличает популяцию 2-го типа от обреченных людей 1-го типа.
Прячась на виду
Большим сюрпризом в исследовании стало обнаружение того, что эта неуловимая группа DC все время пряталась на виду. Задача для немецкой команды заключалась в том, чтобы выяснить, почему DC типа 2 остаются активными, даже если типы 1 запрограммированы на смерть.
"Вместо этого эти клетки вошли в «гиперактивное» состояние, которое усилило стимуляцию определенных подмножеств Т-хелперных клеток," Хатшер и Дудзяк написали в журнале Science Signaling, описывая обнаруженную ими популяцию дендритных клеток. "Полученные данные свидетельствуют о том, что обычные дендритные клетки типа 2 могут иметь решающее значение для эффективности вакцин и иммунотерапии, а также для терапевтического контроля воспаления."
Немецкая команда подтвердила, что ДК 2-го типа усиливают активность иммунной системы, отвечая на передачу сигналов инфламмасом. Химически инфламмасомы представляют собой сложные полимеры и являются частью врожденной иммунной системы. Передача сигналов инфламмасомы индуцирует цитокины. Хатшер и Дудзяк обнаружили, что реакция ДК на инфламмасомы также влияет на иммунитет к вакцинам и способность организма отражать инфекции.
Дендритные клетки 1 типа обычно подвергаются регулируемой гибели клеток после активации инфламмасом. Но исследователи обнаружили, что автоматическая смерть не была неизбежной для ДК 2 типа, которые не умерли после активации инфламмасом. ДК 2 типа не только выжили, но и продолжали выполнять роль моста между врожденной и адаптивной иммунными системами. Исследователи предполагают, что эти клетки могут быть основными мишенями для подходов к лечению воспалительных заболеваний или для усиления эффектов вакцин и адъювантов.
"Когда обычные дендритные клетки типа 2 стимулировали лигандами, которые слабо активировали инфламмасому, DC не вступали в [запрограммированную гибель клеток], а вместо этого секретировали семейство цитокинов интерлейкина-12 [IL-12] и интерлейкин-1β [IL-1β]. Эти цитокины индуцировали заметные Т-хелперные клетки 1-го типа и Т-хелперные 17 ответы," ученые написали.
Открытие того, как одни дендритные клетки выживают, а другие запрограммированы на смерть, было сделано большой командой иммунобиологов, которые представляли более десятка ведущих исследовательских центров по всей Германии. Исследователи описали сигнальный путь, который предупреждает эти клетки, и определили биологическую роль дендритной субпопуляции. Ученые доказали в своих исследованиях, что нюансы различия отдельных обычных дендритных клеток 2-го типа отличаются от 1-го типа. "Мы обнаружили, что обычное подмножество дендритных клеток 2-го типа является основным подмножеством DC человека," исследователи пришли к выводу.
Дендритные клетки, как правило, действуют как дозорные, проводя наблюдение в тканях. Например, они могут обнаружить инфекцию в организме, точно определив "сигналы опасности" связаны с вторжением патогенных агентов. Дендритные клетки независимо от нулевого типа в PAMPS – патоген-ассоциированных молекулярных структурах, которые происходят от микроорганизмов. Один из самых известных PAMP – это потенциально смертельный бактериальный компонент, известный как липополисахарид или LPS, который находится на внешней клеточной стенке грамотрицательных бактерий. Дендриты получают антигены из смертоносного инвазивного источника – и начинается атака адаптивной иммунной системы на инфильтратора.
Хотя открытия Hatscher, Dudziak и их коллег могут побудить ученых всего мира оценить более широкую роль этих компонентов иммунной системы, теперь ясно, что Германия была в авангарде исследований дендритных клеток в течение 153 лет.
Немецкий патолог Пауль Лангерганс, еще будучи студентом-медиком, первым описал ДК в клетках кожи. Хотя он ошибочно определил их как нервные клетки, ему приписывают внимание к этой трудолюбивой клеточной популяции. (Лангерганс также известен исследованиями поджелудочной железы. В его честь назван инсулин-секретирующий кластер клеток поджелудочной железы: островки Лангерганса).
Между тем Хатшер и Дудзяк сообщают, что их открытие 21-го века не только расширяет общие знания об иммунной системе, но и открывает путь для использования этих новых знаний в борьбе с болезнями. "Эти результаты не только определяют субпопуляцию обычных дендритных клеток человека 2 типа в качестве основной мишени для лечения воспалительных заболеваний, зависимых от инфламмасомы, но также могут использоваться в новых подходах к разработке адъювантов и вакцин."