Исследователи из Вашингтонского университета в Сиэтле изучают, как чрезмерное воздействие ретиноевой кислоты приводит к серьезным врожденным дефектам. Ретиноевая кислота содержится в некоторых рецептурных препаратах от сильных угрей.
Исследования UW проводились на рыбках данио, чьи прозрачные тела позволяют визуализировать этапы эмбрионального роста и которые функционируют как важная модельная система для понимания эмбрионального развития человека. Наблюдая за путями развития, нарушенными слишком большим количеством ретиноевой кислоты, ученые узнали, как эмбрионы защищают важную популяцию клеток-предшественников от ретиноевой кислоты, производимой их собственным организмом.
Клетки-предшественники менее примитивны, чем стволовые клетки. Клетки-предшественники, однако, по-прежнему обладают способностью развиваться в клетки с различными формами и функциями, но в пределах более ограниченного набора вариантов.
Недавние фундаментальные научные открытия о том, как организм защищает такие клетки, имеют значение не только для понимания развития эмбрионов, но также для устойчивости и распространения аномальных образований, таких как рак, и регенеративного потенциала организма.
Исследователи отметили, что растущее количество исследований показало, что стволовые клетки и клетки-предшественники существуют в нишах внутри эмбрионов, а также у взрослых. Эти нишевые среды необходимы для поддержки и поддержания популяций этих клеток в долгосрочной перспективе.
Отчетность в декабре. 15 выпуск генов & Девелопмент, доктор. Бенджамин Дж. Мартин, старший научный сотрудник UW по биохимии, и д-р. Дэвид Кимелман, профессор биохимии Университета штата Вашингтон, описал свою работу над типом клетки-предшественницы, которая находится на самом заднем конце эмбриона на ранних стадиях его формирования.
Исследователи объяснили, что у позвоночных, включая людей, все тело эмбриона, кроме головы, растет за счет постепенного высвобождения клеток из популяции задних предков, называемых хвостовой почкой. Хвостовая почка продолжает выделять клетки-предшественники по мере того, как эмбрион удлиняется и делится на примитивные сегменты. Эти сегменты, известные как сомиты, предназначены для формирования костей позвоночника (позвонков) и большей части мускулатуры тела. Эти типы клеток называются мезодермой, потому что они занимают средний слой между кожей и кишечником.
В 2008 году Мартин и Кимельман показали, что поддержание этой мезодермальной популяции клеток хвостовой почки зависит от саморегулирующейся петли молекулярных событий и сигналов. Они узнали, как Brachyury, один из белков, который позволяет эмбриону следовать планам развития, закодированным в его ДНК, действует как важный контроллер этой петли. Они также выяснили, почему Brachyury имеет решающее значение для формирования популяции задних предшественников.
Брачьюры означает "короткий хвост ‘из-за того, что на мышей отсутствует одна из двух копий гена этого белка. Исследователи, изучающие мышей, знали с конца 1920-х годов, что полное отсутствие Brachyury во время эмбрионального развития вызывает серьезные дефекты у эмбрионов, но основные причины этого эффекта были неизвестны.
Мартин и Кимелман провели исследования, которые показали, что Brachyury регулирует важный сигнальный белок, называемый Wnt, который хорошо известен своей важной ролью в эмбриональном развитии, стволовых клетках и раке. Когда есть дефект Brachyury, эмбрионы не могут производить Wnt. Это, в свою очередь, означает, что популяция задних предшественников больше не может существовать, в результате чего эмбрионы настолько усечены, что не могут выжить.
Ретиноевая кислота, как выяснили исследователи из UW, также является клеточным сигналом, который может влиять на формирование тела. Добавление ретиноевой кислоты к эмбрионам позвоночных (животных с позвоночником) вызывает серьезное усечение заднего конца животного, эффект, который на поверхности кажется похожим на отсутствие Brachyury или потерю передачи сигналов Wnt.
В своей последней статье, опубликованной на этой неделе, Мартин и Кимелман показали, как добавление ретиноевой кислоты к эмбрионам рыбок данио нарушает функцию саморегулирующейся петли молекулярных событий, которая поддерживает мезодермальные клетки-предшественники в хвостовой почке. Ретиноевая кислота специфически блокирует выработку Brachyury и, таким образом, вызывает исчезновение сигнала Wnt. Результат – смертельное усечение эмбриона.
Исследователи также обнаружили, что обычно Brachyury защищает эти клетки-предшественники от ретиноевой кислоты, естественным образом вырабатываемой в примитивных сегментах эмбриона. Это происходит за счет активации производства фермента, разрушающего ретиноевую кислоту. Удивительно, но мезодермальные клетки-предшественники работают как коллектив, чтобы разрушить ретиноевую кислоту в непосредственной близости, при этом каждая из клеток помогает защитить своих соседей.
"Обычно стволовые клетки поддерживаются и защищаются особой популяцией нишевых клеток," исследователи отметили. "В этом случае популяция клеток-предшественников мезодермы служит как опорными клетками ниши, так и клетками-предшественниками, без разделения этих функций на два отдельных типа клеток." Эти клетки, по-видимому, представляют собой сообщество одинаковых людей, которые могут заботиться друг о друге.
В то время как Мартин и Кимелман специально изучали рыб-зебр в этом исследовании, они отметили работу других исследователей, показывающую, что потеря Brachyury и лечение ретиноевой кислоты вызывают подобные виды усеченного эмбрионального роста у других типов позвоночных.
"Вполне вероятно, что те же механизмы, которые мы недавно обнаружили, являются общими для всех позвоночных," они написали. Они предположили, что экспрессия Brachyury в домене-предшественнике была адаптацией позвоночных, законсервированной во время эволюции, поскольку она позволяет поддерживать клетки-предшественники в течение длительного процесса деления эмбриона на примитивные сегменты, который у некоторых видов может занять много дней.
Исследователи отмечают, что их результаты могут дать ключ к разгадке некоторых форм рака. За последние несколько лет ученые обнаружили, что Brachyury в избытке встречается при некоторых типах раковых опухолей. Роль Brachyury в этих опухолях остается неопределенной.
По словам Мартина и Кимелмана, перепроизводство белка Brachyury может создавать нишу раковых клеток, которая поддерживает высокую передачу сигналов Wnt и низкую передачу сигналов ретиноевой кислоты, которые, как было широко продемонстрировано, являются ключевыми компонентами роста рака. По мере того, как раковые клетки распространяются на новые части тела, они также создают среду, которая помогает им выжить в неблагоприятных условиях.
Результаты их последнего исследования могут быть важны для понимания того, как опухоли, вызывающие брахьюри, увеличиваются, а затем отправляют опухолевые клетки, чтобы они пустили корни в другом месте.