Команда под руководством ученых из Медицинской школы UNC обнаружила важную уязвимость ретровируса ВИЧ, вызывающего СПИД, и в доклинических экспериментах показала, что широко применяемое лекарство от диабета, метформин, похоже, может использовать эту уязвимость.
Ученые, чье исследование опубликовано в журнале Nature Immunology, обнаружили, что ВИЧ, заражая иммунные клетки, называемые Т-лимфоцитами CD4, способствует собственной репликации, стимулируя ключевой процесс производства химической энергии клетками. Они также обнаружили, что лекарство от диабета метформин ингибирует тот же процесс и тем самым подавляет репликацию ВИЧ в этих клетках как в экспериментах на клеточных культурах, так и в экспериментах на мышах.
"Эти данные свидетельствуют о том, что метформин и другие препараты, снижающие метаболизм Т-клеток, могут быть полезны в качестве дополнительных методов лечения ВИЧ," сказал соавтор исследования Хайтао Го, Ph.D., доцент кафедры генетики UNC Медицинской школы UNC.
Соавтором исследования был Qi Wang, Ph.D., научный сотрудник постдокторантуры. Соавторами исследования были Дженни Тинг, доктор философии.D., Уильям Р. Кенан младший. Заслуженный профессор кафедры генетики Университета Калифорнии в Чапел-Хилл и Лишан Су, доктор философии.D., профессор фармакологии Медицинской школы Университета Мэриленда и ранее Медицинской школы UNC.
По последним оценкам Всемирной организации здравоохранения, около 38 миллионов человек во всем мире живут с ВИЧ-инфекцией. В настоящее время врачи лечат эти инфекции комбинациями антиретровирусных препаратов для подавления репликации ВИЧ.
Однако у многих пациентов, несмотря на это лечение, наблюдаются признаки остаточной репликации вируса и иммунной недостаточности. Даже пациенты, которые хорошо реагируют на антиретровирусные препараты, должны принимать их бесконечно долго, поскольку ВИЧ встраивается в ДНК некоторых инфицированных клеток, и лекарства не могут очистить эту вирусную генетическую "резервуар." Более того, токсичность препаратов против ВИЧ означает, что многие пациенты могут принимать их только с перерывами. Таким образом, несмотря на прогресс, есть еще много возможностей для улучшения лечения ВИЧ.
Возможный новый подход к лечению ВИЧ состоит не в том, чтобы атаковать его напрямую, а в том, чтобы сделать клетки, которые он заражает, менее благоприятными для репликации вируса. Например, другое исследование показало, что ВИЧ увеличивает выработку энергии клетками CD4, очевидно, для усиления способности вируса к репликации в этих клетках. Гуо и его коллеги в своем исследовании стремились лучше понять, как ВИЧ делает это, и может ли изменение этого метаболического эффекта подавить ВИЧ.
В сотрудничестве с Рафик-Пьером Секали, Ph.D., и Khader Ghneim из Case Western University, они проанализировали данные об экспрессии генов CD4-клеток из исследования ВИЧ-инфицированных людей в Африке и Азии и обнаружили, что паттерны экспрессии генов, наиболее тесно связанные с плохими исходами у этих пациентов, связаны с производством энергии. процесс, называемый окислительным фосфорилированием.
Затем они обнаружили, что лекарства и другие химические соединения, которые ингибируют окислительное фосфорилирование в клетках CD4, могут подавлять способность ВИЧ реплицироваться в этих клетках. Одним из таких лекарств является метформин, лекарство от диабета, которое является одним из наиболее широко назначаемых лекарств в мире, считается безопасным и хорошо переносимым, а также недорогим. Гуо и его коллеги подтвердили дальнейшими экспериментами на первичных человеческих клетках CD4 и на мышах с человеческими клетками CD4, что метформин подавляет репликацию ВИЧ в этих клетках.
Исследователи также изучили предыдущее исследование пациентов с ВИЧ, принимающих антиретровирусную терапию, и обнаружили, что после шести месяцев лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа – многие из которых принимали метформин – в среднем на 33 процента ниже уровень ВИЧ-инфекции. кровь по сравнению с пациентами без диабета в когорте. Пациенты с диабетом в среднем также имели более высокий исходный уровень клеток CD4 и более быстрое восстановление этих уровней при антиретровирусном лечении.
"Эти реальные результаты согласуются с идеей о том, что метформин обладает значительным анти-ВИЧ эффектом," Тинг сказал.
Ученые в конечном итоге проследили способность ВИЧ увеличивать окислительное фосфорилирование в клетках CD4 до повышения уровня NLRX1, белка, связанного с митохондриями – крошечных кислородных реакторов, которые помогают клеткам производить необходимую им химическую энергию. NLRX1, по-видимому, является ключевым метаболическим переключателем, который ВИЧ использует для усиления своей репликации в клетках CD4, что, в свою очередь, делает его потенциальной мишенью для будущих методов лечения ВИЧ.
"Эта работа показывает важность метаболизма клеток CD4 при ВИЧ и предполагает, что на него можно нацелить, например, с помощью перепрофилированных лекарств, таких как метформин, для снижения вирусной нагрузки ВИЧ и восстановления этих клеток CD4, которые борются с болезнью," Тинг сказал.
Исследователи планируют продолжить доклинические исследования потенциала метформина в качестве антиретровирусного лечения, предположительно терапии, которая может снизить потребность в токсичных антиретровирусных препаратах и может быть назначена пациентам раньше, чтобы уменьшить образование резервуара ВИЧ. Они отмечают, что канадские исследователи, используя совершенно иное объяснение – что метформин может помочь сохранить клетки CD4, изменяя состав кишечных бактерий для уменьшения воспаления и хронической активации Т-клеток – провели клинические испытания метформина у пациентов с ВИЧ, не страдающих диабетом, но еще не опубликовали результаты по его эффективности в улучшении маркеров ВИЧ-инфекции.