Команда под руководством исследователей из Медицинской школы Университета Темпл (TUSM) обнаружила, что обычно назначаемый антидепрессант восстанавливает сердечную функцию у мышей с сердечной недостаточностью, и это открытие может привести к клиническим испытаниям болезни, которая долгое время считалась необратимой.
Команда, которую возглавил Уолтер Дж. Кох, доктор философии, заведующий кафедрой сердечно-сосудистой медицины Уильяма Викоффа Смита и директор Центра трансляционной медицины в TUSM, обнаружил, что антидепрессант пароксетин (также известный как паксил) обращает вспять сердечную недостаточность у мышей. Результаты были опубликованы в выпуске журнала Science Translational Medicine от 4 марта. Эффект пароксетина обусловлен не его антидепрессивными свойствами, а ингибированием определенного фермента, что является побочным эффектом препарата.
"Это может открыть путь к новому классу методов лечения болезни, для которой нам не хватает эффективных вмешательств," Кох сказал. "Как минимум, исследования показывают, что врачи могут рассмотреть возможность назначения пароксетина пациентам с сердечной недостаточностью, которые также страдают клинической депрессией. Если вам нужно дать этим пациентам антидепрессант, почему бы не дать им этот, который может улучшить работу сердца?" Кох спросил.
Обращение болезни происходило при концентрациях пароксетина, аналогичных тем, которые обнаруживаются в крови людей, лечившихся от депрессии, хотя Кох предупредил, что то, что происходит у мышей, не гарантирует такой же реакции у людей.
Ежегодно более полумиллиона американцев диагностируют сердечную недостаточность, а 5.1 миллион живут с болезнью. По данным Американской кардиологической ассоциации, к 2030 году это число увеличится на 25 процентов. Стоимость лечения увеличится более чем вдвое, с 30 долларов.7 миллиардов долларов в 2012 году до почти 70 миллиардов долларов в 2030 году. Несмотря на то, что в последние годы лечение значительно улучшилось с использованием бета-блокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, как только начинается ухудшение сердечной мышцы, не было никакого способа повернуть его вспять без трансплантации сердца. Около половины людей с диагнозом сердечная недостаточность умирают в течение пяти лет.
Настоящее исследование является результатом двух десятилетий исследований Коха фермента под названием GRK2, что означает киназу-2 рецептора, сопряженного с G-белком. Уровень этого фермента повышается, когда сердце не работает. Предыдущее исследование Коха и его коллег продемонстрировало роль GRK2 при сердечной недостаточности. Это исследование основывалось на генетических манипуляциях для контроля уровней GRK2, и когда GRK2 снижается в различных моделях на животных, сердечная недостаточность обращается вспять. Кох сказал, что надеется в следующем году начать клинические испытания метода генной терапии для снижения уровня GRK2.
Но пароксетин – первая небольшая молекула, которая, как было показано, успешно и избирательно отключает ферментативную активность GRK2, и эта небольшая молекула, уже известная как безопасная для людей, имеет реальное преимущество.
Джон Дж.грамм. Тесмер из Института наук о жизни при Мичиганском университете, соавтор текущей работы, наткнулся на пароксетин. Он тестировал процедуру скрининга соединений, влияющих на GRK2, с использованием ряда одобренных FDA соединений. Но тест показал, что антидепрессант связывает GRK2 и подавляет его активность. Тесмер отправил Коху немеченый образец соединения, и Кох попробовал его на изолированных сердечных миоцитах – клетках сердца – и обнаружил, что они бьются сильнее.
"я был взволнован. Я уже 20 лет пытаюсь найти ингибитор GRK2. Я много лет разговаривал с фармацевтическими компаниями, пытаясь заинтересовать их в производстве небольших молекул для ингибирования GRK2. Теперь у нас есть небольшая молекула." Тесмер в настоящее время работает над созданием производного пароксетина, которое может отключать GRK2 в более низких дозах без антидепрессивного эффекта, сказал Кох.
В данной статье команда Коха проверила пароксетин в сравнении с плацебо и вторым антидепрессантом – флуоксетином (также известным как прозак). Мышам сделали инфаркты миокарда – сердечные приступы – и в течение следующих двух недель у них развилась сердечная недостаточность. Когда сердечная недостаточность была хорошо развита, их лечили плацебо, пароксетином или флуоксетином. Только у мышей, получавших пароксетин, сердечная недостаточность изменилась. Многие антидепрессанты, в том числе прозак и паксил, действуют, влияя на уровень сигнального химического вещества в мозге, серотонина. Неспособность флуоксетина восстановить функцию сердца демонстрирует, что действие пароксетина на сердце не связано с серотониновой системой. Исследователи также протестировали пароксетин против бета-блокатора метопролола, текущего стандарта лечения сердечной недостаточности. "Благоприятный эффект пароксетина был намного больше, чем у бета-адреноблокаторов," Кох сказал.
Сара М. Шумахер, доктор философии из Центра трансляционной медицины и кафедры фармакологии Темпл, является ведущим автором статьи. В этом исследовании она указала на стойкий эффект пароксетина. Обычно препараты от сердечной недостаточности нужно принимать пожизненно. Но в этом испытании одна группа мышей получала пароксетин в течение четырех недель, а затем оставалась без лечения в течение двух недель. "Улучшение сохранялось," Шумахер сказал. "Мы думаем, что сбрасываем систему. Мы остановили порочный круг сердечной недостаточности и восстановили основные функции."
Когда сердечная мышца повреждена сердечным приступом, организм пытается компенсировать потерю насосной мощности за счет повышения уровня адреналина для увеличения частоты сердечных сокращений. Это приводит к серии дезадаптивных приспособлений, и сердце становится больше и менее эффективным, поскольку его сократительная сила ослабевает. GRK2 играет важную роль в этом неудачном ремоделировании, в результате которого пациенты с сердцем менее способны снабжать кровью все тело.
Одним из показателей сердечной эффективности является фракция выброса, которая рассчитывает, сколько оксигенированной крови левый желудочек перекачивает в тело с каждым ударом. У мышей, участвовавших в исследовании, фракция выброса упала с 70 процентов до 35 процентов до уровня до сердечного приступа в течение двух недель после сердечного приступа. Но после лечения пароксетином фракция выброса увеличилась примерно на 30 процентов. Пароксетин также улучшает сократимость после сердечного приступа и восстанавливает эффективность, что подтверждается измерением, называемым конечным диастолическим давлением левого желудочка (LVEDP), которое по существу измеряет давление в сердце в момент перед следующим сокращением. Положительное давление означает, что камера недостаточно опорожняется. У мышей с сердечной недостаточностью LVEDP повысился на 2.В 5 раз, но у мышей, получавших пароксетин, увеличение исчезло. Пароксетин также уменьшал вес и длину сердца, что усиливает сердечную недостаточность. Вес легких удвоился у животных, получавших флуоксетин или плацебо, но у мышей, получавших пароксетин, это увеличение было обратным.
Во время сердечного приступа части сердечной мышцы, лишенные кислорода из-за нарушения сердечного кровообращения, умирают. GRK2 фактически вызывает гибель еще большего числа клеток, что приводит к образованию участков рубцовой ткани, которые не могут сокращаться, что способствует ослаблению и истончению сердечной ткани и расширению сердца. Когда активность GRK2 была ограничена, результирующая дилатация была намного меньше.
"Мы считаем, что это подтверждает, что GRK2 является жизнеспособной терапевтической мишенью для лечения сердечной недостаточности, а пароксетин является отправной точкой для новой небольшой молекулы," Кох сказал. "Мы изучаем совершенно новый класс лекарств от сердечной недостаточности."