После почти 13 лет исследований и интенсивных дебатов пара новых работ из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете точно подтвердила, как некогда популярный класс противовоспалительных препаратов приводит к риску сердечно-сосудистых заболеваний у людей, принимающих их.
Спустя более 10 лет теперь ясно, что ингибиторы ЦОГ делают в организме. Восемь плацебо-контролируемых рандомизированных испытаний, проведенных для поиска новых применений этих препаратов, показали, что они представляют сердечно-сосудистую опасность, аналогичную по величине опасности, возникающей в результате курения или диабета, отмечает Фитцджеральд. "Несмотря на это, до сих пор продолжались споры о том, как все это произошло."
Против предложенного механизма было три аргумента. Во-первых, было высказано предположение, что COX-2 не существует при нормальных обстоятельствах в слизистой оболочке кровеносных сосудов, а PGI-M поступил из какого-то другого источника. Некоторые исследователи предложили почки в качестве источника. Во-вторых, даже если простациклин кровеносных сосудов был заблокирован, другие защитные механизмы, особенно образование оксида азота (NO), взяли бы верх. И в-третьих, хотя НПВП повышают артериальное давление, было высказано предположение, что это наблюдение не связано с ЦОГ-2, и лечение высокого артериального давления решит эту проблему.
Группа Фитцджеральда теперь "замкнул петлю" с его более ранними клиническими исследованиями и ответил на эти вопросы в статье, только что опубликованной в Science Translational Medicine. В нем они подтверждают, что ЦОГ-2 экспрессируется в клетках, выстилающих кровеносные сосуды, и что его выборочное удаление предрасполагает мышей к свертыванию крови и высокому кровяному давлению. У этих мышей, как и у людей, принимающих ингибиторы ЦОГ-2, также наблюдается снижение PGI-M. Более того, группа Пенна обнаружила, что ЦОГ-2 в клетках слизистой оболочки контролирует экспрессию eNOS, фермента, вырабатывающего NO в организме. "Таким образом, вместо замены недостающего простациклина, как предлагали другие, NO теряется и усиливает эффекты ингибирования ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему," говорит Фитцджеральд.
Действительно, потеря NO может быть не единственным шагом, который усиливает эффект потери простациклина. Во второй статье, опубликованной в апреле 2012 года в Proceedings of the National Academy of Sciences, группа Фитцджеральда показывает, что арахидоновая кислота, жир, расщепляемый ЦОГ-2 до простациклина, может быть перенаправлен другим путем, чтобы создать новую серию. опасных жиров, называемых лейкотриенами, при расщеплении ЦОГ-2.
Клинические исследования показали, что наибольшему риску от ингибиторов ЦОГ-2 подвержены пациенты, уже страдающие сердечными заболеваниями. Однако теперь группа Пенна предлагает более широкие выводы. Здесь группа разрешает один аспект противоречия, показывая, что нарушение ЦОГ-2 вызывает затвердение артерий у мышей. Этот результат является провокационным, поскольку рандомизированные испытания Виокса и Целебрекса у пациентов с низким риском сердечных заболеваний выявили увеличение числа сердечных приступов после того, как пациенты принимали препараты более года. Эти текущие исследования Пенна поднимают тревожную перспективу того, что здоровые сердечно-сосудистые пациенты, принимающие НПВП в течение длительных периодов времени, могут постепенно увеличивать риск сердечных приступов и инсультов, постепенно укрепляя свои артерии.
"Однако это еще не все плохие новости," говорит Фитцджеральд. Этот риск затвердевания артерий был уменьшен у мышей за счет уменьшения образования лейкотриенов за счет блокирования критического белка, называемого белком, активирующим 5-липоксигеназу, или FLAP. Ингибиторы FLAP уже проходят испытания на людях, чтобы выяснить, работают ли они при астме. Возможно, заключает Фитцджеральд, теперь они могут найти дополнительное применение – защитить сердце от НПВП.