При хронических инфекциях иммунная система может истощаться. Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) в Мюнхене исследователи изучили, как это работает.
Т-лимфоциты или Т-клетки являются важным компонентом нашей иммунной системы. Они могут распознавать чужеродные белки, так называемые антигены, как пептидные фрагменты, например, полученные из вирусов или раковых клеток. В принципе, они могли, но обычно не атакуют наших ("себя") белки. "Вот почему так важно, чтобы организм жестко контролировал деятельность Т-лимфоцитов," говорит доктор. Райнхард Обст, руководитель исследовательской группы Института иммунологии Биомедицинского центра LMU, изучающей активацию Т-клеток.
Когда вирусы получают доступ к тканям, Т-клетки активируются для уничтожения патогенов. Однако, если Т-клетки слишком долго подвергаются воздействию своих антигенов-мишеней, они могут потерять свою функциональность и стать "измученный." Они больше не секретируют провоспалительные молекулы-мессенджеры и, следовательно, не могут вносить значительный вклад в иммунный ответ. С одной стороны, есть смысл держать эти клетки под контролем, чтобы избежать побочного ущерба для организма. С другой стороны, истощение Т-лимфоцитов затрудняет борьбу с хроническими заболеваниями, например, вызванными ВИЧ, вирусами гепатита и раковыми клетками. Таким образом, понимание иммунного ответа на хронически сохраняющиеся угрозы, подобные этим, является одной из важнейших задач современной медицины. "Именно здесь истощение Т-лимфоцитов играет центральную роль." исследователь LMU говорит.
Новая модель для изучения истощения Т-лимфоцитов
Несколько лет назад Обст разработал модель на животных, которая теперь дала важные выводы. Он сосредоточился на Т-хелперных клетках, которые экспрессируют молекулу маркера CD4 и составляют самую большую подгруппу Т-клеток. Каждая из этих клеток распознает определенный фрагмент белка как антиген.
Чтобы контролировать время и количество специфического антигена, экспрессируемого в этой модельной системе, ученые LMU использовали уловку. Их трансгенные мыши подвергались воздействию различных доз антибиотика доксициклина, который контролирует синтез антигена, через их питьевую воду. Таким образом, Т-клетки этих животных представлены в различных количествах антигена, что позволяет избежать экспериментального заражения. "Таким образом, мы можем регулировать количество продуцируемого антигена," Обст объясняет. "Нашей целью было выяснить, как реагируют соответствующие Т-хелперы.
Результаты показали, что эффекты были дозозависимыми: в присутствии высоких доз антигена Т-клетки подвергались апоптозу, то есть они умирали в результате запрограммированной гибели клеток. Однако при средней дозе Т-клетки выжили, но быстро утратили свою функциональность. "Мы продемонстрировали это состояние истощения, регулируя количество антигена, с которым сталкиваются клетки," исследователь LMU объясняет. При низкой дозе прошло несколько недель, прежде чем клетки проявили признаки истощения. Когда в дальнейших экспериментах антиген был впоследствии удален, клетки смогли частично восстановиться из своего истощенного состояния. Такие динамические корректировки убедили исследователей в том, что Т-хелперы обладают удивительной степенью пластичности.
Поддержка борьбы Т-лимфоцитов с хроническими инфекциями и раком
Обст и его коллеги считают, что их открытия могут иметь терапевтическое значение. Данные показывают, что ряд факторов транскрипции (белков, контролирующих экспрессию генов) и сигнальных путей регулируют различные состояния истощения.
Два года назад несколько групп показали, что один из этих факторов транскрипции, названный Tox, вносит значительный вклад в истощение Т-клеток-киллеров, другого подмножества Т-клеток. Когда ген Tox был удален, Т-киллерные клетки менее быстро истощались при хронической инфекции и могли более эффективно бороться с хронически персистирующим вирусом. Однако они также атаковали органы животных-хозяев и умерли раньше. Новые результаты предполагают, что существует несколько механизмов динамической адаптации Т-хелперных клеток к разным антигенным нагрузкам.
Обст теперь надеется идентифицировать молекулы, которые ингибируют факторы транскрипции или сигнальные пути, которые способствуют истощению Т-клеток. Это может обеспечить возможную стратегию поддержки борьбы Т-клеток с хроническими инфекциями и раком и повысить нашу естественную защиту от таких заболеваний.