Опираясь на работу, начатую учеными из Университета Алабамы, исследователи из Гарвардской медицинской школы в сотрудничестве с UA и другими сделали еще один шаг в раскрытии кода, лежащего в основе точной роли белка в заболевании дистонией, и, попутно, обнаружили новое замечание. для исследования кистозного фиброза, согласно опубликованной сегодня журнальной статье.
Исследование, опубликованное на этой неделе в Nature Communications, описывает расположение и механизм внутри клетки, где специфический белок, torsinA, обычно работает, чтобы разрушить неправильно свернутые белки, прежде чем эти дефектные белки вызовут проблемы, связанные с неврологическим двигательным расстройством, называемым дистонией. Доктор. Гай Колдуэлл, профессор биологических наук UA и один из трех соавторов этой статьи.
«В прошлом году мы начали определять, что torsinA функционирует в рамках механизма контроля качества, и в этой последней статье мы оттачиваем точную часть клеточного контроля качества, которым он, по-видимому, управляет,» Колдуэлл сказал.
Новые данные свидетельствуют о том, что в одной области клеток эндоплазматический ретикулум ?? который Колдуэлл сравнивает с почтовым отделением клетки, местом, где белки клетки упаковываются перед транспортировкой в другие части клетки. torsinA играет ключевую роль.
Исследователи заявили, что в отсутствие функции контроля качества torsinA неправильная укладка белков в эндоплазматическом ретикулуме продолжается, что приводит к клеточному стрессу из-за агрегации белков и, в конечном итоге, к сбоям в работе нейронов. Эта неисправность нейрона приводит к дистонии.
В другом аспекте исследования исследователи показывают потенциально многообещающую взаимосвязь между активностью torsinA и кистозным фиброзом, опасным для жизни заболеванием легких, которое считается наиболее распространенным заболеванием среди молодых кавказцев. Ученые ранее знали, сказал Колдуэлл, что муковисцидоз возникает в результате делеции одной аминокислоты в белке, называемом регулятором трансмембранной проводимости муковисцидоза, или CFTR, который должен быть правильно свернут в эндоплазматическом ретикулуме.
Новое исследование показывает, что как в C. elegans нематод круглых червей, которых лаборатория Колдуэлл использует в качестве моделей животных, а также в клетках человека, что torsinA может выборочно разрушать неправильно свернутый белок CFTR, в то время как мутантная версия torsinA менее способна к этому.
?? Если вы думаете о лечении муковисцидоза, то на самом деле вам нужно иметь возможность управлять количеством белка CFTR, отправляемого через эндоплазматический ретикулум. Регулирование активности torsinA может модулировать это, ?? Колдуэлл сказал.
Лаборатория Caldwell Lab недавно получила годовой возобновляемый грант от Национальных институтов здравоохранения через Исследовательский центр кистозного фиброза UAB для продолжения исследований кистозного фиброза.
Точно так же Колдуэлл сказал, что исследования дистонии быстро продвигались за последнее десятилетие, и последний шаг может оказаться жизненно важным в разработке терапевтических стратегий.
«Пока вы не поймете, как белок работает в клетке, вы не сможете разработать биологические анализы или тесты для определения того, каким образом он может быть изменен, не говоря уже о том, чтобы найти лекарства, которые могут его модифицировать». он сказал.
Исследователи из Caldwell Lab в UA были ведущими авторами статьи 2010 года, также в сотрудничестве с Гарвардом, публикации в Human Molecular Genetics о роли torsinA, а также статьи на обложке 2003 года в том же журнале, где torsinA ?? s терапевтический потенциал изначально был связан с нарушениями, связанными с управлением неправильной упаковкой белка.
Около 500000 человек в Северной Америке страдают дистонией – заболеванием, которое может вызывать повторяющиеся болезненные спазмы и поражать одну или несколько частей тела. Пациенты с генерализованной дистонией с ранним началом имеют в своей ДНК одна хорошая копия гена DYT1 и одна проблемная копия. Именно в этом гене содержится информация, необходимая для выработки torsinA.
Работа нескольких организаций, опубликованная в Nature Communications, возглавлялась д-ром. Ксандра Брекфилд, профессор кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы и генетик в Массачусетской больнице общего профиля. Исследование проводилось как на животных моделях, так и на клетках кожи, полученных непосредственно от пациентов с дистонией.