В исследовании, которое может изменить взгляд ученых на процесс производства белка у людей, исследователи из Чикагского университета обнаружили один ген, кодирующий два отдельных белка из одной и той же последовательности матричной РНК.
Их открытие, опубликованное 3 июля в журнале Cell, проливает свет на ранее неизвестный механизм экспрессии генов человека и открывает дверь для новых терапевтических стратегий против неизлечимого неврологического заболевания.
"Это первый пример механизма в высшем организме, в котором один ген одновременно создает два белка из одного и того же транскрипта мРНК," сказал Кристофер Гомес, доктор медицинских наук, профессор и председатель кафедры неврологии Чикагского университета, руководивший исследованием. "Это представляет собой смену парадигмы в нашем понимании того, как гены в конечном итоге кодируют белки."
Геном человека содержит такое же количество генов, кодирующих белок, как и у нематодного червя (примерно 20000). Это несоответствие между биологической сложностью и количеством генов частично можно объяснить тем фактом, что отдельные гены могут кодировать несколько вариантов белка за счет производства различных последовательностей информационной РНК (мРНК) – коротких массово производимых копий генетического кода, которые направляют создание мириады клеточного оборудования.
Гомес и его команда, в которую входил первый автор Сяофэй Ду, доктор медицины, обнаружили новый уровень сложности в этом процессе экспрессии генов, когда они изучали спиноцеребеллярную атаксию типа 6 (SCA6), нейродегенеративное заболевание, которое заставляет пациентов медленно терять координацию своих движений. мышцы и, в конечном итоге, их способность говорить и стоять. Генетические исследования человека определили его причину как мутацию в CACNA1A – гене, который кодирует белок кальциевого канала, важный для функции нервных клеток, что приводит к появлению дополнительных копий аминокислоты глутамина.
Однако, хотя ген, мутация и дисфункция известны, попытки выяснить биологический механизм заболевания оказались безрезультатными. Белки кальциевых каналов с мутацией все еще функционировали нормально.
Подозревая еще один фактор, Гомес и его команда вместо этого сосредоточились на ?1ACT, плохо изученный свободно плавающий фрагмент белка кальциевого канала CACNA1A, который, как известно, экспрессирует дополнительные копии глутамина в клетках SCA6. Исследователи сначала изучили его происхождение и обнаружили, что, к своему удивлению,, ?1ACT был создан из той же последовательности мРНК, что и кальциевый канал CACNA1A.
Впервые у них были доказательства человеческого гена, который кодировал одну цепь мРНК, которая кодировала два отдельных, структурно разных белка. Это произошло из-за наличия в мРНК особой последовательности, известной как внутренний сайт входа в рибосомы (IRES). Этот сайт IRES, обычно находящийся в начале последовательности мРНК, находится посередине, создавая второе место для рибосом, клеточных машин, которые читают мРНК, чтобы начать процесс производства белка.
Глядя на функцию, Гомес и его команда обнаружили, что нормальный ?1ACT действовал как фактор транскрипции и усиливал рост определенных клеток головного мозга. Что немаловажно, мутировавшие ?1ACT оказался токсичным для нервных клеток в чашке Петри и вызывал симптомы, подобные SCA6, на животной модели.
Команда надеется обнаружить другие примеры человеческих генов с похожими сайтами IRES, чтобы лучше понять значение этого нового класса "бифункциональный" гены на нашей основной биологии. На данный момент они сосредоточены на использовании своих выводов для помощи пациентам с SCA6 и уже работают над способами заставить замолчать мутировавших ?1ACT.
"Мы обнаружили это генетическое явление в поисках причины заболевания и, обнаружив его, сразу же имеем потенциальную стратегию разработки доклинических инструментов для лечения этого заболевания," Гомес сказал. "Если мы сможем нацелить IRES и подавить производство этой мутантной формы ?1ACT при SCA6, мы можем остановить прогрессирование болезни."