Ученые давно признали ретиноевую кислоту – соединение, которое организм вырабатывает путем метаболизма витамина А – критически важно для эмбрионального развития. Слишком много или слишком мало ретиноевой кислоты во время беременности может привести к ряду серьезных послеродовых осложнений и заболеваний. Следовательно, было проведено много исследований того, как организм регулирует метаболизм витамина А, хотя четкого консенсуса не возникло.
Но новое исследование Александра Мойса, доцента фармакологии и токсикологии Канзасского университета, предполагает, что ключом к метаболизму витамина А может быть фермент под названием дегидрогеназа редуктаза, или DHRS3. По словам Мойса, это открытие может означать новую основу для понимания и лечения расстройств, связанных с нарушением метаболизма витамина А, от врожденных дефектов до иммунодефицита до кожных заболеваний и слепоты.
"Изменения в метаболизме витамина А во время беременности могут привести к различным нарушениям развития и заболеваниям," сказал Моис, преподаватель фармацевтического факультета КУ. "Вот почему мы хотим лучше понять механизмы, с помощью которых организм контролирует баланс ретиноевой кислоты. Мы обнаружили, что фермент DHRS3 может иметь решающее значение для этого процесса."
Результаты Моисе доступны в Интернете и будут опубликованы этой осенью в The FASEB Journal, официальном издании Федерации американских обществ экспериментальной биологии.
Центральная гипотеза Моиса заключается в том, что ретиноевая кислота регулирует свои собственные уровни с помощью механизма гомеостатической обратной связи – самокорректирующейся системы, которая поддерживает равновесие, уравновешивая образование ретиноевой кислоты и ее распад. Но текущие исследования в значительной степени игнорируют роль ферментов, которые осуществляют снижение метаболита ретинальдегида в метаболизме ретиноевой кислоты.
Мойс и его коллеги устраняют этот пробел и сосредотачиваются на ферменте DHRS3. В своем недавнем исследовании исследователи продемонстрировали, что у мышей с дефицитом DHRS3 уровень ретиноевой кислоты увеличился на 40%, что привело к дефектам развития, включая общие врожденные дефекты человека, такие как расщелина неба, дефекты скелета и пороки развития сердца. Эти мыши с дефицитом DHRS3 погибли во время беременности.
"Мы обнаружили, что DHRS3 играет ключевую роль в снижении ретинальдегида и, таким образом, играет решающую роль в предотвращении образования избытка ретиноевой кислоты во время эмбрионального развития," он сказал. "Раньше считалось, что образование избытка ретиноевой кислоты предотвращается в основном за счет ее расщепления ферментами цитохрома P450. Или другими словами: в то время как предыдущая модель заключалась в том, что организм предотвращает образование избыточной ретиноевой кислоты, нажимая на тормоза, DHRS3 снимает ногу с газа, когда дело доходит до метаболизма витамина А."
Конкретная цель текущего проекта Моисея – определить факторы, контролирующие образование ретиноевой кислоты in vivo. Но в более долгосрочной перспективе цель состоит в обнаружении целей, которые позволяют манипулировать уровнями и активностью ретиноевой кислоты в тканях-мишенях, и в разработке улучшенных подходов к профилактике и лечению врожденных нарушений, слепоты и иммунных заболеваний и рака.
"Это может иметь серьезные последствия для тысяч, может быть, миллионов людей каждый год," он сказал.