Если вы проследите путь нашего эволюционного дерева до его корней – задолго до того, как выпали жабры или развились противоборствующие пальцы, – вы, вероятно, найдете общего предка с удивительной способностью регенерировать утраченные части тела.
Удачливые потомки этого существа, включая сегодняшних саламандр или рыбок данио, все еще могут совершать этот подвиг, но люди потеряли большую часть своей регенеративной силы за миллионы лет эволюции.
Чтобы понять, что было потеряно, исследователи составили текущий список генов, которые позволяют регенерирующим животным отрастить отрубленный хвост или восстанавливать поврежденные ткани. К удивлению, они обнаружили, что гены, важные для регенерации у этих существ, также имеют аналоги у людей. Ключевое различие может заключаться не в самих генах, а в последовательностях, которые регулируют активацию этих генов во время травмы.
Исследование Duke, опубликованное 6 апреля в журнале Nature, обнаружило присутствие этих регуляторных последовательностей у рыбок данио, что является популярной моделью исследований по регенерации. Называется "элементы усилителя регенерации тканей" или ДЕРЕВЬЯ, эти последовательности могут включать гены в местах повреждения и даже быть спроектированы так, чтобы изменять способность животных к регенерации.
"Мы хотим знать, как происходит регенерация, с конечной целью помочь людям полностью реализовать свой регенеративный потенциал," сказал Кеннет Д. Посс, доктор философии.D., старший автор исследования и профессор клеточной биологии Медицинской школы Университета Дьюка. "Наше исследование указывает на способ потенциально пробудить гены, отвечающие за регенерацию, которые все мы несем в себе."
За последнее десятилетие исследователи идентифицировали десятки генов регенерации у таких организмов, как рыбки данио, мухи и мыши. Например, одна молекула под названием нейрегулин 1 может вызывать пролиферацию клеток сердечной мышцы, а другие, называемые факторами роста фибробластов, могут способствовать регенерации отрезанного плавника. Тем не менее, говорит Посс, еще не исследованы регуляторные элементы, которые включают эти гены в поврежденной ткани, удерживают их во время регенерации и затем выключают, когда регенерация завершена.
В этом исследовании Посс и его коллеги хотели определить, существуют ли эти важные участки ДНК, и если да, то определить их местоположение. Уже было хорошо известно, что небольшие фрагменты последовательности, называемые энхансерными элементами, контролируют включение генов в развивающемся эмбрионе. Но было неясно, используются ли эти элементы для регенерации.
Во-первых, ведущий автор исследования Джунсу Канг, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Посса искал гены, которые сильно индуцировались во время регенерации плавников и сердца у рыбок данио. Он обнаружил, что ген лептина b был включен у рыб с ампутированными плавниками или поврежденным сердцем. Канг изучил 150000 пар оснований последовательности, окружающей лептин b, и идентифицировал энхансерный элемент примерно на расстоянии 7000 пар оснований от гена.
Затем он сократил энхансер до самой короткой необходимой последовательности ДНК. В процессе Канг обнаружил, что этот элемент можно разделить на две отдельные части: одну, которая активирует гены в поврежденном сердце, и, рядом с ней, другую, которая активирует гены в поврежденном плавнике. Он объединил эти последовательности с двумя генами регенерации, фактором роста фибробластов и нейрегулином 1, чтобы создать трансгенных рыбок данио, чьи плавники и сердца имели лучшие регенеративные реакции после травм.
Наконец, исследователи проверили, действительно ли эти "элементы усилителя регенерации тканей" или ДЕРЕВЬЯ могут иметь аналогичный эффект в системах млекопитающих, таких как мыши. Соавтор Брайан Л. Блэк, доктор философии из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, прикрепил одно ДЕРЕВО к гену lacZ, который дает синий цвет везде, где он включен. Примечательно, что он обнаружил, что заимствование этих элементов из генома рыбок данио может активировать экспрессию генов в поврежденных лапах и сердцах трансгенных мышей.
"Мы только находимся в начале этой работы, но теперь у нас есть обнадеживающее доказательство концепции, что эти элементы обладают всеми последовательностями, необходимыми для работы с механизмами млекопитающих после травмы," сказал Посс. Он подозревает, что существует много разных типов ДЕРЕВО: те, которые включают гены во всех тканях; те, которые включают гены только в одной ткани, такой как сердце; и те, которые активны в эмбрионе по мере его развития, а затем реактивируются у взрослого по мере его регенерации.
В конце концов, Посс считает, что подобные генетические элементы могут быть объединены с технологиями редактирования генома, чтобы улучшить способность млекопитающих, даже людей, восстанавливать и восстанавливать поврежденные или отсутствующие части тела.
"Мы хотим найти больше этих типов элементов, чтобы понять, что включает и в конечном итоге контролирует программу регенерации," сказал Посс. "Могут быть сильные элементы, которые усиливают экспрессию гена намного выше, чем другие, или элементы, которые активируют гены в конкретном типе клеток, которые повреждены. Такой уровень специфичности может однажды позволить нам заменить плохо регенерирующую ткань на лучшую с почти хирургической точностью."