Исследователи из медицинского центра Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) обнаружили гены, регулирующие MDM2, онкоген, который, в свою очередь, регулирует белок-супрессор опухоли p53. Но вместо переключателя включения-выключения для MDM2 команда нашла то, что выглядит как переключатель диммера, предлагая более сложный путь передачи сигналов, чувствительный к изменяющейся среде.
Сообщено в августе. В 17 выпуске журнала Cancer Cell это новое понимание вышестоящих генов, участвующих в клеточном сигнальном пути p53, может указать на новые мишени для лекарств, которые помогут убить опухоли. Открытие также указывает на потенциальные биологические маркеры риска рака, которые однажды могут помочь пациентам принять профилактические меры против рака.
p53 защищает организм от опухолей и подвергается риску в 50% случаев рака. Известный как хранитель генома, p53 является частью хорошо зарекомендовавшей себя защитной системы, которая включает в себя множество белков и работает для предотвращения рака, приостанавливая нормальный цикл клеточного деления и давая клеткам время для восстановления трещин и трещин в ДНК, которые происходят из повседневных экологических нападений. Если повреждение слишком серьезное, чтобы его можно было исправить, p53 вызывает гибель клеток.
Поскольку p53 является разрушительным, он существует в "Инь и Янь"-как баланс с его противоположностью, MDM2, – говорит Веньи Вэй, доктор философии, доцент кафедры патологии в BIDMC и Гарвардской медицинской школе. "Когда ДНК повреждена, MDM2 отключается и позволяет p53 приостановить клетку и произвести ремонт," объясняет Вэй. "И когда MDM2 появляется снова, p53 исчезает, и клеточный цикл продолжается нормально." Однако MDM2 также известен как онкоген, потому что избыток MDM2 полностью отключает p53, тем самым ставя под угрозу его способность предотвращать рак.
В этом новом исследовании Вэй и его соавторы обнаружили, что MDM2 не просто исчезает, а активно разлагается парой работающих вместе ферментов. Один фермент, называемый казеинкиназа I (CKI), активируется, когда клетка обнаруживает повреждение ДНК, хотя особенности этой активации не совсем понятны. Его задача – фосфорилировать MDM2, который запускает разрушение MDM2 другим ферментом, бета-TRCP1. beta-TRCP1 выполняет эту работу, помечая MDM2 небольшим белком под названием убиквитин, что немного похоже на удары по "МУСОР" бирка на ненужном предмете мебели. 26S протеасома затем работает как сборщик мусора, чтобы очистить MDM2 и развязать работу по восстановлению ДНК p53.
Любопытно, что Вей обнаружил, что применения CKI одного тега фосфорилирования к MDM2 недостаточно, чтобы гарантировать, что бета-TRCP1 разрушит белок. "Это больше похоже на диммер, чем на выключатель," говорит Вэй. Команда обнаружила от 17 до 23 сайтов фосфорилирования – места на белке, который "МУСОР" тег будет придерживаться. "Кажется, клетка хочет приспособиться к окружающей среде," говорит Вэй. "Вместо «да» или «нет» у вас будет постепенное «да», а затем полное «да», этот белок помечен для разрушения."
"Эта новая работа определяет, как MDM2 регулируется деградацией белка после повреждения ДНК. Хотя уже давно известно, что р53 активируется, механизм, с помощью которого это происходит, гораздо менее ясен," сказал Уильям Хан, доцент медицины Гарвардской медицинской школы. "Эти типы экспериментов могут в конечном итоге привести к способам терапевтического вмешательства в этот путь."
Поскольку более половины опухолей имеют слишком мало p53, существующая терапевтическая стратегия, находящаяся в стадии разработки, включает ингибирование MDM2 в опухолевых клетках, что, в свою очередь, позволит p53 выполнять свою ремонтную работу или разрушать клетки, которые не могут быть восстановлены.
Одна из новых терапевтических возможностей – продвинуться дальше по сигнальному пути, чтобы способствовать CKI. Вэй предполагает, что повышенный уровень CKI может снизить уровень MDM2 и высвободить р53. Однако, говорит Вэй, "легче сделать антагонист, чтобы ингибировать белок, чем сделать агонист, чтобы стимулировать его."
Другая возможность состоит в том, что клинические исследователи могут захотеть посмотреть на клинические образцы опухолей, чтобы увидеть, мутируют ли CKI или бета-TRCP1 при различных формах рака. Если это так, эти мутации могут стать биомаркерами риска рака. Таким образом, они могут побуждать пациентов принимать профилактические меры, аналогично тому, как ген BRCA1, участвующий в риске рака груди, может влиять на пациентов с чрезвычайно высоким риском рака, чтобы они перенесли профилактическую операцию.
Работа Вэй, которая до сих пор была сосредоточена на исследованиях клеточных культур и мышей, будет продолжена дальнейшими усилиями, чтобы понять, как повреждение ДНК вызывает путь репарации p53. Его работа, наряду с недавними открытиями соавтора Галита Лахава из отдела системной биологии HMS, также показывает, что клетки демонстрируют регулярно пульсирующие приливы и отливы p53 во время восстановления ДНК, что Вэй хотел бы лучше понять. "Это не значит, что уровень p53 высокий или низкий. Динамика в клетке всегда меняется," говорит Вэй.