По словам исследователей из онкологического центра Фокса Чейза, ген, имеющий решающее значение для эмбрионального развития, может быстро стать мощным промотором рака у взрослых мышей после генетического несоответствия, в результате чего лейкоциты спонтанно становятся злокачественными.
В выпуске журнала Cancer Research от 1 марта исследователи подробно описывают, как ген Dlx5 взаимодействует с известным онкогеном Akt2, вызывая рак у мышей. По их словам, белок, который кодирует Dlx5, может быть мишенью для лекарств, замедляющих рост лимфом и других видов рака у людей.
«Хромосомная инверсия по существу переворачивает сегмент ДНК, помещая ген Dlx5 рядом с энхансером в соседнем гене, который, в свою очередь, активирует ряд других близлежащих генов», – говорит ведущий исследователь Джозеф Теста, доктор философии.D., генетик рака в Fox Chase. «Результат похож на установку двигателя V8 на гибкий флаер – что-то будет происходить быстро и без особого контроля.”
По словам Теста, Dlx5 – в основном хороший ген, который начинает делать плохие вещи, когда попадает в опасный район. Dxl5 является частью семейства генов гомеобокса, которые определяют время событий физического развития растущего плода, таких как, например, время прорастания конечности. У взрослых такие гены почти полностью неактивны.
К сожалению, в лейкоцитах, таких как Т-клетки, Dlx5 перемещается в область ДНК, участвующую в генетической перестройке, которая позволяет иммунным клеткам переключать гены, чтобы создавать новые комбинации белков для ответа на угрозы болезни. Этот процесс рекомбинации позволяет В-клеткам генерировать антитела, а Т-клеткам – рецепторы Т-клеток, что позволяет иммунной системе распознавать огромное количество чужеродных бактерий, вирусов и паразитов.
На мышиной модели Т-клеточной лимфомы исследователи обнаружили, что мыши, размноженные для сверхэкспрессии гена Akt2, также сверхэкспрессировали Dlx5. Фактически, исследователи обнаружили, что хромосомная инверсия, которая привела к раку, характерна для большинства изученных мышей. Одна конкретная линия трансгенных мышей показала инверсию в 15 из 15 исследованных ими опухолей. «Генетическая рекомбинация – частый компонент злокачественных новообразований Т-клеток, но удивительно, что этот же паттерн повторяется постоянно», – говорит Теста.
В последующих клеточных исследованиях Теста и его коллеги определили, что комбинированная активация как Dlx5, так и Akt2 может привести к усилению роста и пролиферации клеток. Хотя их результаты являются первыми, кто утверждает, что Dlx5 может быть онкогеном, этот ген ранее участвовал в ряде случаев рака эндометрия и легких у человека. Более того, белок DLX5 был обнаружен в больших количествах в трех из семи лимфом человека, исследованных исследователями Fox Chase.
Согласно Testa, молекулы, которые могут связывать и ингибировать DLX5, могут предоставить более полезное лекарство для терапевтических разработок, чем молекулы, которые инактивируют AKT2.
«Семейство белков AKT имеет решающее значение для выживания как раковых, так и незлокачественных клеток, поэтому AKT2 является потенциально опасной целью для разработки лекарств, поскольку блокирование AKT2 может также убить здоровые клетки», – говорит Теста. «DLX5, однако, обычно не активен в здоровых взрослых клетках, поэтому он представляет собой гораздо более« лекарственную »мишень для ингибирования.”
Источник: Онкологический центр Fox Chase