Белок β-аррестин-2 увеличивает накопление нейротоксических клубков тау, вызывающих несколько форм деменции, препятствуя удалению избытка тау из мозга, новое исследование, проведенное Университетом здравоохранения Южной Флориды (USF Health), Колледж Морсани. Найдено лекарство.
Исследователи USF Health обнаружили, что форма белка, состоящая из нескольких молекул β-аррестина-2, известная как олигомеризованный β-аррестин-2, нарушает процесс защитного клиренса, обычно избавляя клетки от деформированных белков, таких как вызывающий заболевание тау-белок. Мономерный β-аррестин-2, одномолекулярная форма белка, не нарушает этот процесс утилизации токсичных отходов, известный как аутофагия.
Их выводы были опубликованы сегодня в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Исследование было сосредоточено на лобно-височной долевой дегенерации (ЛВП), также называемой лобно-височной деменцией, которая занимает второе место после болезни Альцгеймера как ведущая причина деменции. Эта агрессивная, обычно более ранняя деменция (возраст 45-65 лет) характеризуется атрофией передних или боковых отделов головного мозга, либо обоих. Как и болезнь Альцгеймера, в FTLD наблюдается накопление тау-белка и нет специального лечения или лечения.
"Наше исследование может привести к новой стратегии блокирования тау-патологии при ЛВП, болезни Альцгеймера и других родственных деменциях, которая в конечном итоге разрушает когнитивные способности, такие как рассуждение, поведение, язык и память," сказал ведущий автор статьи Юнга (Алекса) Ву, Ph.D., доцент кафедры молекулярной фармакологии и физиологии и исследователь в Центре здоровья Берда Альцгеймера USF Health.
"Всегда вызывало недоумение, почему мозг не может очистить накопившийся тау-белок" сказал Стивен Б. Лиггетт, доктор медицины, старший автор и профессор медицины и медицинской инженерии Медицинского колледжа Морсани USF Health. "Похоже, что происходит «случайное взаимодействие» между β-аррестином-2 и механизмом выведения тау-белка, что приводит к этим деменциям. Сам по себе β-аррестин-2 не вреден, но это непредвиденное взаимодействие, по-видимому, является основой этой загадки."
"Это исследование определяет бета-аррестин-2 как ключевой виновник прогрессирующего накопления тау-белка в головном мозге пациентов с деменцией," сказал соавтор Дэвид Кан, доктор философии.D., профессор молекулярной медицины и директор по фундаментальным исследованиям Центра Берда Альцгеймера. "Он также четко иллюстрирует инновационную стратегию подтверждения концепции по терапевтическому снижению патологического тау-белка путем целенаправленного воздействия на олигомеризацию бета-аррестина."
Двумя основными отличительными признаками болезни Альцгеймера являются скопления липких фрагментов белка бета-амилоида (Aβ), известные как амилоидные бляшки, и запирающие нейроны клубки белка, называемого тау. Аномальные накопления обоих белков необходимы, чтобы вызвать гибель клеток мозга или нейронов при болезни Альцгеймера, хотя накопление тау-белка теперь, по-видимому, лучше коррелирует с когнитивной дисфункцией, чем Aβ, и препараты, нацеленные на Aβ, не оправдали себя в качестве лечения. Агрегация Aβ отсутствует в головном мозге FTLD, где ключевой особенностью нейродегенерации, по-видимому, является чрезмерное накопление тау-белка, известное как таупатия. Возникающие в результате нейрофибриллярные сплетения – скрученные волокна, содержащие тау-белок, – разрушают синаптическую связь между нейронами, в конечном итоге убивая клетки мозга.
"Изучение FTLD дало нам возможность изучить ключевую особенность обоих типов деменции без путаницы с каким-либо компонентом Aβ," Доктор. Ву сказал.
Мономерный β-аррестин-2 в основном известен своей способностью регулировать рецепторы, молекулы в клетке, которые отвечают за передачу сигналов гормонов и нейротрансмиттеров. β-аррестин-2 также может образовывать несколько взаимосвязанных единиц, называемых олигомерами. Функция олигомеров β-аррестина-2 изучена недостаточно.
Мономерная форма послужила основой для первоначальных лабораторных исследований тау-белка и его взаимосвязи с нейротрансмиссией и рецепторами, "но вскоре мы зациклились на этих олигомерах β-аррестина-2," Доктор. Ву сказал.
Среди результатов исследователей, опубликованных в PNAS:
"Мы также отметили, что снижение уровня β-аррестина-2 с помощью генной терапии не имело явных побочных эффектов, но такого снижения было достаточно, чтобы полностью раскрыть механизм очистки от тау, стирая клубки тау, как ластик," Доктор. Лиггетт сказал. "Это то, что искали в этой области – вмешательство, которое не причиняет вреда и обращает болезнь вспять."
"Основываясь на наших выводах, можно ожидать, что эффекты ингибирования олигомеризации β-аррестина-2 будут не только ингибировать развитие новых клубков тау, но также очищать существующие скопления тау из-за механизма увеличения клиренса тау," авторы статьи делают вывод.
Работа согласуется с новой стратегией лечения, которая может быть превентивной для тех, кто находится в группе риска или с легкими когнитивными нарушениями, а также для людей с явной деменцией, вызванной тау, путем уменьшения существующих клубков тау.