Десятки часто используемых лекарств, в том числе антибиотики, лекарства от тошноты и противоопухолевые препараты, имеют потенциальный побочный эффект удлинения электрического события, которое вызывает сокращение, вызывая нерегулярное сердцебиение или сердечную аритмию, называемую приобретенным синдромом удлиненного интервала QT. Несмотря на то, что они безопасны в своих нынешних дозировках, некоторые из этих препаратов могут иметь более терапевтический эффект при более высоких дозах, но ограничены риском аритмии.
Путем компьютерной и экспериментальной проверки группа исследователей из нескольких учреждений определила соединение, которое предотвращает удлинение сердечного электрического события или потенциала действия, что привело к значительному шагу к более безопасному использованию и повышению терапевтической эффективности этих лекарств при приеме внутрь. комбинация. Команда обнаружила, что соединение, названное C28, не только предотвращает или обращает вспять негативные физиологические эффекты на потенциал действия, но и не вызывает каких-либо изменений нормального потенциала действия при использовании отдельно в тех же концентрациях. Результаты, полученные с помощью рационального дизайна лекарств, были опубликованы в пятницу, 14 мая, в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.
Исследовательскую группу возглавил Цзяньминь Цуй, профессор биомедицинской инженерии Инженерной школы Маккелви Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Луи; Ира Коэн, MD, Ph.D., Заслуженный профессор физиологии и биофизики, профессор медицины и директор Института молекулярной кардиологии Медицинской школы эпохи Возрождения Университета Стони Брук; и Сяоцинь Цзоу, профессор физики, биохимии, член Центра сердечно-сосудистых исследований Далтона и Института науки о данных и информатики Университета Миссури.
Рассматриваемые препараты, а также некоторые, которые были сняты с рынка, вызывают удлинение интервала QT сердцебиения, известное как приобретенный синдром удлиненного интервала QT, который предрасполагает пациентов к сердечной аритмии и внезапной смерти. В редких случаях длинный QT также может быть вызван специфическими мутациями в генах, которые кодируют белки ионных каналов, которые проводят ионные токи для генерации потенциала действия. Несмотря на то, что в сердце существует несколько типов ионных каналов, изменение одного или нескольких из них может привести к этой аритмии, которая является причиной от 200 000 до 300 000 внезапных смертей в год, что больше, чем смерть от инсульта, рака легких или рака груди.
Команда выбрала конкретную цель, IKs, для этой работы, потому что это один из двух калиевых каналов, которые активируются во время потенциала действия: IKr (быстрый) и IKs (медленный).
"Быстрый играет важную роль в потенциале действия," сказал Коэн, один из ведущих электрофизиологов мира. "Если вы заблокируете его, результат будет длинным, и вы получите длительный потенциал действия. IKs очень медленные и вносят гораздо меньший вклад в продолжительность нормального потенциала действия."
Именно эта разница в ролях предполагала, что увеличение IK может незначительно повлиять на нормальную электрическую активность, но может сократить длительный потенциал действия.
Цуй, всемирно известный эксперт по ионным каналам, и его команда хотели определить, можно ли предотвратить удлинение интервала QT, компенсируя изменение тока и индуцируя синдром удлиненного интервала QT за счет увеличения IK. Они определили сайт на чувствительном к напряжению домене ионного канала IKs, к которому могут получить доступ небольшие молекулы.
Зоу, всемирно признанный эксперт, специализирующийся на разработке новых и эффективных алгоритмов для прогнозирования взаимодействий с белками, и команда использовали атомную структуру блока KCNQ1 белка канала IKs для компьютерного скрининга библиотеки из четверти миллиона небольших соединений, нацеленных на этот чувствительный к напряжению домен белковой единицы KCNQ1. Для этого они разработали программное обеспечение под названием MDock для тестирования взаимодействия небольших соединений с конкретным белком in silico или с помощью вычислений. Определяя геометрические и химические характеристики небольших соединений, они могут найти то, что подходит белку – своего рода высокотехнологичная трехмерная головоломка. Хотя это звучит просто, процесс довольно сложен, поскольку он включает в себя зарядовые взаимодействия, водородные связи и другие физико-химические взаимодействия как белка, так и небольшого соединения.
"Мы знаем проблемы, и способ добиться большого прогресса – это выявить слабые места и проблемы и исправить их," Цзоу сказал. "Мы знаем функциональные и структурные детали белка, поэтому мы можем использовать алгоритм для стыковки каждой молекулы с белком на атомарном уровне."
Один за другим Зоу и ее лаборатория состыковали потенциальные соединения с белком KCNQ1 и сравнили энергию связывания каждого из них. Они отобрали около 50 кандидатов с очень отрицательной или сильной энергией связи.
Затем Цуй и его лаборатория идентифицировали C28, используя эксперименты из 50 кандидатов, идентифицированных in silico лабораторией Цзоу. Они подтвердили результаты стыковки путем измерения сдвига зависимой от напряжения активации канала IKs при различных концентрациях C28, чтобы подтвердить, что C28 действительно усиливает функцию канала IKs. Они также изучили ряд генетически модифицированных каналов IKs, чтобы выявить связывание C28 с сайтом для скрининга in silico.
Коэн и его лаборатория проверили соединение C28 в миоцитах желудочков на модели мелких млекопитающих, которые экспрессируют тот же канал IKs, что и люди. Они обнаружили, что C28 может предотвратить или обратить вспять вызванное лекарством удлинение электрических сигналов через мембрану сердечной клетки и минимально влияет на нормальные потенциалы действия при той же дозировке. Они также определили, что не было значительного воздействия на мышечные клетки предсердий, что является важным контролем для потенциального использования препарата.
"Мы очень рады этому," Коэн сказал. "Во многих из этих лекарств концентрация препарата приемлема, а при более высоких дозах он становится опасным. Если C28 может устранить опасность индукции удлинения интервала QT, то эти препараты можно использовать в более высоких концентрациях, и во многих случаях они могут стать более терапевтическими."
Хотя соединение нуждается в дополнительной проверке и тестировании, исследователи говорят, что это соединение или другие подобные ему обладают огромным потенциалом и могут помочь превратить препараты второго ряда в препараты первого ряда и вернуть другие на рынок. При содействии Управления технологий Вашингтонского университета они запатентовали состав, а Куи основал стартап-компанию VivoCor, чтобы продолжить работу над составом и другими подобными ему людьми в качестве потенциальных кандидатов в лекарства. Работа была ускорена грантом Программы развития лидерства и предпринимательства (LEAP) Inventor Challenge Вашингтонского университета в Сент-Луисе. Louis в 2018 году при финансовой поддержке Управления технологического менеджмента, Института клинических и трансляционных наук, Центра открытия лекарств, Центра инновационных исследований в области биотехнологии и Центра междисциплинарных инноваций и предпринимательства Skandalaris.
"Эта работа была выполнена с помощью эффективного подхода к разработке лекарств: определение критического участка в ионном канале на основе понимания взаимосвязи структура-функция, использование докинга in silico для идентификации соединений, которые взаимодействуют с критическим участком в ионном канале, проверка функциональной модуляции ионный канал соединения и демонстрирует терапевтический потенциал в сердечных миоцитах," Цзоу сказал. "Наши три лаборатории составляют отличную команду, и без какой-либо из них это было бы невозможно."