Новое исследование показывает, что опухолевые клетки, лишенные ARID1A – белка, который действует как супрессор рака, – становятся высокочувствительными к лекарственным средствам, ингибирующим противоопухолевую поли-АДФ-рибозную полимеразу (PARP), после лучевой терапии. Исследовательская группа предполагает, что исследование, проводимое учеными из онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела, может способствовать дальнейшим усилиям по лечению многих видов рака человека с потерей ARID1A, которые устойчивы к текущим стандартным методам лечения.
Предыдущие исследования показывают, что мутации ARID1A, предотвращающие клеточную продукцию ARID1A, обнаруживаются примерно в 50% светлоклеточных карцином яичников, 35% эндометриоидных аденокарцином эндометрия матки и 30% эндометриоидных карцином яичников. Мутации ARID1A также часто встречаются при раке печени, желудка, мочевого пузыря и поджелудочной железы. Препараты-ингибиторы PARP блокируют фермент PARP, который клетки используют для передачи сигналов и задействования механизмов для восстановления повреждений их ДНК, в результате чего опухолевые клетки умирают. Раки с мутациями, вызывающими дефектные системы репарации ДНК, как правило, больше зависят от PARP, чем раки с интактными системами репарации.
Отчет об исследовании был опубликован в Интернете 13 июня в журнале Clinical Cancer Research.
"Мутации ARID1A широко распространены при раковых заболеваниях человека. Целью исследования было понять, что ARID1A обычно делает в клетках и на какие клеточные функции влияет, если он теряется из-за инактивирующих мутаций," говорит Ле-Мин Ши, М.D., Ph.D., Ричард В. Телинде заслуженный профессор кафедры гинекологии и акушерства Медицинской школы Университета Джона Хопкинса и содиректор программы женских злокачественных заболеваний онкологического центра имени Джона Хопкинса Киммела. "Это позволяет нам разрабатывать эффективные методы лечения раковых клеток с мутациями ARID1A или функциональной инактивацией."
Лучевая терапия убивает опухолевые клетки, непоправимо повреждая ДНК. Если в будущих клинических испытаниях будет показано, что ARID1A-дефицитные опухоли чувствительны к облучению плюс ингибиторы PARP, это может предоставить новую возможность для лечения нескольких типов рака, которые не требуют многих эффективных терапевтических вмешательств, таких как светлоклеточная карцинома яичников, развитая форма эндометрия или рак желудка, говорит он.
В своих экспериментах с раком эндометрия или нормальными клетками мышей и человека исследователи удалили ARID1A из клеток, чтобы определить, были ли истощенные ARID1A клетки чувствительны к фракционному излучению. Радиация вызывает повреждение ДНК и обычно используется для лечения рака печени, желудка, мочевого пузыря и гинекологических заболеваний. По словам Ши, исследователи обнаружили, что без ARID1A некоторые клетки не могли восстановиться после радиационного повреждения и погибли.
Эти результаты побудили исследователей предположить, что клетки без ARID1A не могут эффективно восстанавливать ДНК. Однако, поскольку лечение только радиацией не приводит к полному ответу, исследователи впоследствии протестировали набор лекарств, нацеленных на ключевые ферменты в путях репарации ДНК, чтобы найти тот, который мог бы работать рука об руку с радиацией, чтобы сделать опухолевые клетки еще более уязвимыми. Их усилия привели к созданию одного класса лекарств: ингибиторов PARP.
Затем исследователи поставили эксперимент, установив у мышей опухоли, состоящие из человеческих раковых клеток, и обработали мышей одним излучением, одним ингибитором PARP, комбинацией обоих методов лечения или без него. Они обнаружили, что опухоли с дефицитом ARID1A значительно уменьшились, когда мышей-опухоленосителей лечили комбинированным облучением и ингибитором PARP, но не при лечении только облучением или только ингибитором PARP. Этот противоопухолевый эффект продолжался в течение длительного времени после лечения. Такой феномен не был очевиден в опухолях или нормальных тканях с повышенным уровнем ARID1A.
Хотя лучевая терапия вызывает разрывы ДНК, раковые клетки с неповрежденной системой репарации ДНК способны исправить некоторые повреждения, позволяя раковым клеткам продолжать делиться, говорят исследователи. Поскольку репарация ДНК так важна в биологии, существуют избыточные системы репарации ДНК. Двумя основными механизмами являются негомологичное соединение концов (NHEJ) и гомологичная рекомбинация. В ARID1A-мутированных клетках это исследование показало, что был затронут путь репарации NHEJ, и эти раковые клетки полагались на гомологичную рекомбинацию для поддержания роста опухоли. Их результаты также объяснили, почему опухоли с дефицитом ARID1A лишь частично реагируют на лучевую терапию. Когда исследователи добавили ингибитор PARP для подавления репарации гомологичной рекомбинации после облучения, способность к репарации ДНК в облученных ARID1A-мутировавших раковых клетках была нарушена, поскольку как NHEJ, так и механизмы гомологичной рекомбинации были дефектными.
"Радиационно-индуцированные разрывы ДНК, которые не могут быть эффективно восстановлены в опухолях с дефицитом ARID1A, приводят к повышению уязвимости этих опухолевых клеток к ингибиторам PARP," Ши объясняет.
Несколько ингибиторов PARP клинически доступны и одобрены для лечения рака яичников и молочной железы, связанного с мутацией BRCA. По словам Ши, ингибиторы PARP уже были протестированы против ARID1A-дефицитных опухолей, но с ограниченным успехом против этих опухолей. Новое исследование может помочь объяснить, почему, добавляет он.
По словам соавторов Акилы Вишванатана, М.D., M.п.ЧАС., M.Sc., временный директор отделения радиационной онкологии и молекулярных радиационных наук Джона Хопкинса и Стефани Гайяр, М.D., Ph.D., директор Гинекологического клинического испытательного центра Университета Джонса Хопкинса.