Недавнее одобрение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США препарата олапариб для пациентов с раком яичников с наследственными мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 стало долгожданной новостью для тысяч женщин, которые теперь имеют право на его получение. Новое исследование, проведенное учеными Института рака Дана-Фарбер, показывает, что круг пациентов, которые могут получить пользу от препарата, потенциально намного шире – и предлагает готовые средства их идентификации.
Исследование, опубликованное в журнале Nature, показало, что активным агентом в белке является фермент под названием полимераза θ (или POLQ) "путь" что олапариб нацелен на опухолевые клетки. Открытие предполагает, что пациенты с раком груди и яичников, опухолевые клетки которых несут аномально высокие уровни POLQ, вероятно, будут реагировать на лекарство, и что сам POLQ является привлекательной мишенью для будущих методов лечения.
"Около 10-15 процентов случаев рака яичников возникает у женщин, у которых есть наследственные мутации в BRCA1 или BRCA2," Алан Д’Андреа, доктор медицины, содиректор Центра генной терапии Даны Фарбер и старший автор исследования. "Хотя олапариб часто эффективен в этой группе пациентов, мы не знаем точно, как он действует.
Обнаружив часть биологического механизма, на котором действует олапариб, мы получили обоснование для того, чтобы сделать его и аналогичные препараты доступными для более широкого круга пациентов."
Олапариб относится к классу препаратов, известных как ингибиторы PARP, которые нацелены на один из механизмов, с помощью которого клетки восстанавливают определенные виды повреждений ДНК. Он работает, атакуя ключевую уязвимость в опухолевых клетках, несущих мутации в BRCA1 или BRCA2.
BRCA1 и 2 специализируются на восстановлении разрывов в обеих цепях молекулы ДНК – важная деятельность, потому что такой разрыв может нанести ущерб генетическому программированию клеток. У людей, которые наследуют мутировавшие версии генов BRCA, процесс репарации двухцепочечной ДНК замедляется, но не прекращается. Клетки могут активировать резервный путь восстановления, контролируемый белком, известным как PARP (поли-АДФ-рибозная полимераза). Однако это несовершенное решение: в то время как BRCA1 и 2 демонстрируют качественное мастерство, команда PARP больше похожа на корпус несчастных механиков, вносящих новые ошибки ДНК, даже когда они исправляют другие.
В клетках рака груди и яичников мутация BRCA представляет собой удар, препятствующий их продолжающемуся выживанию, поскольку увеличивает их восприимчивость к повреждению ДНК. Нацеливаясь на резервный путь восстановления, контролируемый PARP, олапариб и аналогичные препараты наносят второй удар. Когда оба пути репарации дисфункциональны, в результате накопление повреждений ДНК обеспечивает третий удар.
Хотя исследователи знали, что олапариб нацелен на путь PARP, они не знали точно, и другие ингибиторы PARP работают. Чтобы выяснить это, первый автор Рафаэль Чеккальди, доктор философии из лаборатории Д’Андреа, исследовал раковые клетки на предмет белков, уровень которых резко повышается при мутации BRCA1 или 2. Белок, который подвергся наибольшему увеличению, был POLQ.
"Мы предположили, что рост POLQ компенсирует потерю BRCA и участвует в репарации ДНК," Д’Андреа замечает. "Последующий эксперимент подтвердил их гипотезу: когда они отключили активность POLQ или PARP у мышей с BRCA-дефицитным раком груди, опухолевые клетки погибли. Другая серия экспериментов дала особенно впечатляющий результат: скрещивание мышей с дефицитом BRCA и мышей с дефицитом POLQ привело к гибели эмбрионов вскоре после зачатия. Из-за того, что оба пути репарации ДНК не работают, клетки эмбриона не могут выжить."
Эти эксперименты определили, что POLQ является стержнем механизма восстановления ДНК PARP. Сам по себе PARP является скорее средством обнаружения повреждений, чем средством их устранения; его роль – направлять POLQ и другие элементы ремонтного корпуса к поврежденному месту.
"Открытие того, что раковые клетки с мутациями BRCA полностью зависят от POLQ для их продолжения выживания – а нормальные клетки нет – предполагает, что POLQ может быть идеальной мишенью для новых методов лечения," Д’Андреа замечает. Сейчас мы работаем над разработкой таких методов лечения."