Хотя разработчики лекарств достигли определенного прогресса в лечении болезни Альцгеймера с помощью препаратов, снижающих уровень белка амилоид-бета, другие проблемы заболевания, включая воспаление, остаются без внимания. В новом исследовании ученые из Института обучения и памяти Пиковера при Массачусетском технологическом институте описали препарат-кандидат, который в культурах клеток человека и мышиных моделях болезни Альцгеймера уменьшает воспаление и улучшает память.
Мишенью новой молекулы “A11” является генетический транскрипционный фактор PU.1. Предыдущие исследования показали, что при болезни Альцгеймера PU.1 становится чрезмерно усердным регулятором экспрессии воспалительных генов в иммунных клетках микроглии мозга. A11 подавляет эту проблематичную активность PU.1, как показало новое исследование, путем привлечения других белков, которые подавляют экспрессию генов воспаления, на которые работает PU.1.
Но поскольку A11 концентрируется в основном в мозге и не снижает уровень PU.1, он, по-видимому, не нарушает и другую работу PU.1 – обеспечение производства широкого спектра клеток крови.
“Воспаление – один из основных компонентов патологии болезни Альцгеймера, который особенно трудно поддается лечению”, – сказал старший автор исследования Ли-Хуэй Цай (Li-Huei Tsai), профессор неврологии Пиковера в Массачусетском технологическом институте, директор Института Пиковера и Инициативы по стареющему мозгу Массачусетского технологического института. “Данное доклиническое исследование демонстрирует, что A11 уменьшает воспаление в микроглия-подобных клетках человека, а также в нескольких мышиных моделях болезни Альцгеймера и значительно улучшает познавательные способности мышей. Поэтому мы считаем, что A11 заслуживает дальнейшей разработки и тестирования”.
Цай и Элизабетта Гджонеска из Национального института здоровья являются соавторами исследования, опубликованного в Journal of Experimental Medicine.
Будучи постдоком, Гджонеска была одним из руководителей исследования 2015 года, в котором PU.1 был включен в качестве регулятора ошибочного воспаления микроглии в мышиной модели болезни Альцгеймера. Это исследование было совместной работой лаборатории Цая и лаборатории профессора информатики Массачусетского технологического института Манолиса Келлиса, которую возглавлял бывший постдок Андреас Пфеннинг, ныне преподаватель Университета Карнеги-Меллон. С тех пор Цай искал безопасный способ восстановления активности PU.1 до здорового уровня.
Работа, описанная в новой статье под руководством научного сотрудника Института Пиковера Уильяма Ральвениуса, началась с экспериментов, направленных на дальнейшее подтверждение того, что PU.1 может стать терапевтически значимой мишенью. Для этого ученые сравнили экспрессию генов в иммунных клетках посмертных образцов мозга пациентов с болезнью Альцгеймера и мышиных моделей с соответствующими контрольными образцами, не страдающими болезнью Альцгеймера.
Сравнение показало, что болезнь Альцгеймера приводит к значительным изменениям в экспрессии микроглиальных генов, и существенным компонентом этих изменений является увеличение связывания PU.1 с генами-мишенями воспаления. Кроме того, было показано, что снижение активности PU.1 в мышиной модели болезни Альцгеймера уменьшает воспаление и нейродегенерацию, т.е. гибель нейронов.
Генетическое уничтожение PU.1 в организме не является жизнеспособной терапевтической стратегией, учитывая его важность для нормального функционирования организма. Поэтому группа исследователей проанализировала более 58 000 малых молекул из библиотек лекарств, одобренных FDA, и новых химических веществ, чтобы выяснить, сможет ли какая-либо из них безопасно и значительно снизить уровень ключевых генов воспаления и болезни Альцгеймера, регулируемых PU.1 в клеточных культурах. После нескольких раундов все более строгого отбора выборка была сужена до шести химических веществ. A11 оказался самым мощным из них.
Они проверили влияние доз A11 на функционирование человеческих микроглия-подобных клеток, выращенных из стволовых клеток пациента. Когда клетки микроглии подвергались воздействию иммунных молекул, обычно вызывающих воспаление, в клетках, обработанных препаратом A11, наблюдалось снижение экспрессии и секреции воспалительных цитокинов и уменьшение изменений формы тела клеток, связанных с воспалительной реакцией микроглии.
Клетки также меньше накапливали липидные молекулы – еще один признак активации воспаления. Глядя на паттерны экспрессии генов, ученые заметили, что обработанные A11 клетки, подвергшиеся воздействию воспалительных триггеров, вели себя так же, как и микроглия, не подвергшаяся воздействию, что позволяет предположить, что A11 помогает предотвратить чрезмерную реакцию микроглии на воспалительные сигналы.
Еще два лабораторных исследования, направленных на понимание того, как A11 проявляет свое действие, показали, что он не изменяет уровень PU.1. Вместо этого он противодействует активности PU.1 путем рекрутирования нескольких белков, включая MECP2, HDAC1, SIN3A и DMNT3A, которые, как известно, подавляют экспрессию его мишеней. По сути, в условиях болезни Альцгеймера A11 ослабляет активность PU.1.
“A11 представляет собой первую в своем классе молекулу, которая превращает PU.1 из транскрипционного активатора в транскрипционный репрессор, что приводит к контролируемому состоянию микроглиального воспаления”, – пишут авторы.
А реально, если немного подумать вас сигареты оптом в москве дешево интересуют? Мне просто кажется это достаточно важная и интересная информация. Заходите не стесняйтесь. Вам обязательно нужно на это посмотреть.