Клинические результаты, опубликованные в OnLine First Edition Медицинского журнала Новой Англии, показывают, что новый лекарственный препарат акалабрутиниб (ACP-196) обеспечивает высокий уровень ответа, который сохраняется у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) при минимальных побочных эффектах.
ACP-196 – это ингибитор тирозинкиназы (BTK) Брутона второго поколения. Препарат работает за счет постоянного связывания BTK, который является частью цепи белков, которая передает сигналы роста с поверхности клеток CLL генам в ядре клетки, позволяя раковым клеткам выживать и расти. Блокируя BTK, лекарство останавливает поток этих сигналов роста, и клетки CLL погибают.
В отличие от ингибитора BTK первого поколения (ибрутиниб, продаваемый как IMBRUVICA), доклинические данные и данные фазы I / II, представленные в этом новом NEJM, предполагают, что акалабрутиниб более избирательно блокирует путь BTK, не нарушая другие ключевые молекулярные пути, важные для сохранения тромбоцитов и иммунной функции, тем самым предотвращение / минимизация определенных побочных эффектов, связанных с лечением рака.
Доклинические и клинические усилия этого проекта, о которых сообщалось с ACP-196, возглавлял Джон С. Берд, доктор медицины, Комплексный онкологический центр Университета штата Огайо – Артур Дж. Онкологическая больница Джеймса и Ричард Дж. Директор гематологического отделения Научно-исследовательского института Соловье (OSUCCC – James) и Д. Уоррен Браун, председатель отдела исследований лейкемии, и Эми Дж. Джонсон, доктор философии, доцент и OSUCCC – исследователь лейкемии Джеймса. Работа по разработке ACP-196 проводилась в тесном сотрудничестве с исследователями из Acerta Pharma, Калифорнийского университета в Ирвине и Медицинского центра Корнелла.
Это исследование NEJM объединяет как доклинические результаты, подтверждающие избирательность ACP-196, так и клинические испытания фазы I / II, в которых был включен 61 пациент с рецидивирующим ХЛЛ (средний возраст 62 года), которые лечились в шести центрах США и Соединенного Королевства. С тех пор другие сайты присоединились к этому исследованию, основываясь на успехе лечения. Целью этого первого клинического испытания на людях было определение рекомендованной дозы, безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики ACP-196 при рецидиве ХЛЛ.
Исследователи сообщают, что общий уровень ответа пациента (полный и частичный) составляет 95 процентов при среднем последующем наблюдении 14.3 месяца. Из 61 пациента, принявшего участие в этом первом испытании агента на людях, 87 процентов смогли завершить пробное лечение. Ни один из пациентов не испытал трансформации Рихтера, редкого состояния, при котором ХЛЛ превращается в агрессивную форму лимфомы, и только у одного пациента рак прогрессировал.
"Эти данные очень интересны, поскольку они демонстрируют, что акалабрутиниб является сильнодействующим и селективным пероральным ингибитором БТК, который можно безопасно назначать пациентам с рецидивом ХЛЛ. Что особенно примечательно, так это то, насколько хорошо пациенты переносят эту терапию," говорит Берд, автор-корреспондент исследования и главный исследователь фазы I / II испытаний акалабрутиниба.
Пациенты, включенные в фазу I исследования, получали возрастающие дозы ACP-196 с максимальной дозой 400 мг один раз в день. Пациенты, участвовавшие во второй фазе исследования, получали АСР-196 в дозе 100 мг два раза в день. Частота ответа пациентов оценивалась с помощью регулярных клинических обследований, визуализационных тестов и анализа крови.
"Приятно видеть, что такая селективность препарата, которую мы продемонстрировали на наших доклинических моделях, применяется в клинике на благо пациентов и предсказывает улучшение переносимости" говорит Бонни Харрингтон, DVM, докторант Университета штата Огайо и соавтор исследования.
В ноябре 2013 г.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в ускоренном порядке одобрило препарат ибрутиниб, первый ингибитор БТК, для лечения лимфомы из клеток мантии. В феврале 2014 года FDA расширило разрешение на хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), в первую очередь на основании клинических и доклинических исследований, проведенных в OSUCCC – James.
"Ингибиторы БТК превращают ХЛЛ из неизлечимого в хроническое заболевание, особенно с учетом того, что стандартные методы лечения ХЛЛ обычно дают ответ на 35-40% при этом заболевании," добавляет Берд.
Продолжаются клинические испытания по оценке ACP-196 при ХЛЛ, включая прямое сравнение ибрутиниба и ACP-196 в фазе 3 под руководством Джеффри Джонса, доктора медицины, из OSUCCC – Джеймс.