Коммуникация, интуитивная интуиция и фермент под названием DOT1L – все вместе они привели к некоторым захватывающим открытиям в отношении В-клеток и Т-клеток иммунной системы двумя группами ученых Института открытий биомедицины Монаша (BDI). Это может привести к дальнейшим исследованиям цели для лечения астмы и аллергии, а также к фундаментальной работе по изучению формирования самого иммунитета.
Две статьи по DOT1L, подготовленные группами под руководством профессора Колби Зафа и доцента Ким Гуд-Джейкобсон, лаборатории которых находятся рядом друг с другом, были опубликованы сегодня в Cell Reports.
Профессор Заф обнаружил, что этот фермент играет решающую роль в контроле того, как Т-клетки – белые кровяные тельца, важные для иммунитета к инфекциям – делают выбор в пользу развития в отдельные подмножества.
Т-клетки обладают способностью принимать самые разные судьбы, в зависимости от типа инфекции, с которой они сталкиваются. Например, Т-клетки 1-го типа (Th1) имеют решающее значение для избавления от вирусных инфекций, в то время как Т-клетки 2-го типа (Th2) необходимы для иммунитета к паразитам-глистам. Крайне важно, что дисрегулируемые клетки Th1 могут вызывать такие заболевания, как воспалительное заболевание кишечника, диабет и артрит, а неконтролируемые ответы клеток Th2 могут приводить к астме и аллергии.
Профессор Заф сказал, что фундаментальные исследования начались в сотрудничестве с Structural Genomics Consortium, государственно-частным партнерством, которое создает и свободно распространяет химические ингибиторы ферментов.
"Это был классический рыболовный эксперимент," он сказал. "Мы просто подумали, что увидим, что изменится, когда мы добавим ингибитор Т-лимфоцитам. Для многих из этих ферментов вообще ничего не изменилось, но ингибитор DOT1L действительно изменил функцию Т-клеток, сделав их гиперфункциональными.
"Мы впервые обнаружили, что этот белок DOT1L имеет решающее значение для дифференцировки Т-клеток и активации функции Т-клеток," он сказал.
В этом новом исследовании исследователи обнаружили, что генетическое устранение DOT1L в доклинических моделях привело к тому, что все наивные Т-клетки стали клетками типа 1, что означало, что клетки не могли избавиться от глистных инфекций, но были хороши в борьбе с вирусными инфекциями.
"DOT1L теперь является потенциальной мишенью не только для стимулирования иммунных ответов 1-го типа на вакцины против вирусов, но также может быть хорошим способом уменьшить ответ 2-го типа, что хорошо для уничтожения глистов," Профессор Колби сказал.
"Мы также показали, что в отсутствие DOT1L у вас не развивается астма на доклинических моделях или воспаление легких, вызывающее аллергию, что делает DOT1L хорошей мишенью для будущих исследований путей астмы."
DOT1L уже проходит клинические испытания на людях, в основном больных раком, особенно лимфоидным раком.
Первым автором статьи был д-р. Себастьян Шеер.
Полученные данные подчеркнули тот факт, что один и тот же белок может иметь несколько эффектов в разных условиях, что предполагает необходимость осторожности в клинических испытаниях. Исследование доцента Гуд-Якобсона также подчеркнуло это и, как и исследование профессора Колби, подчеркнуло важность DOT1L.
"На ранних этапах клинических испытаний проводится ряд препаратов, нацеленных на DOT1L при остром лимфобластном лейкозе, но мало известно о том, как отключение DOT1L повлияет на способность В-клеток образовывать антитела," она сказала.
Доцент Гуд-Джейкобсон сказала, что более ранняя работа ее команды показала, что определенные типы В-клеток экспрессируют DOT1L. "Это открытие в сочетании с ранней работой Колби по изучению специфической роли Т-лимфоцитов дало нам стимул исследовать, является ли это важным для В-клеток," она сказала.
В-клетки имеют решающее значение для защиты от вирусных инфекций. Их защитная сила исходит от выработки антител, которые помогают избавиться от инфекции, и клеток иммунной памяти, которые быстро реагируют, чтобы предотвратить болезнь в случае повторного заражения. Образование антител лежит в основе подавляющего большинства вакцин.
Исследование группы доцента Гуд-Якобсона показало, что DOT1L имеет решающее значение для включения эффективного B-клеточного ответа во время инфекции или в ответ на иммунизацию.
"Мы обнаружили, что если бы у В-клеток не было DOT1L, они могли бы включаться в результате инфекции, но двигатель вылетал бы из строя, они доходили до определенной точки в формировании ответа антител, но не могли идти дальше – они полностью отключаются до того, как могут быть сформированы продуктивные антитела и иммунная память," она сказала.
"Если вы собираетесь использовать препарат, который останавливает функционирование DOT1L, очень важно знать, что он на самом деле регулирует, потому что для организма критически важно выработать эффективный ответ антител на инфекцию. У вас будут проблемы с борьбой с инфекцией в будущем, если вы будете использовать эти препараты."
Доцент Гуд-Якобсон сказал, что понимание того, как В-клетки регулируются на ранней стадии иммунного ответа, имеет решающее значение с фундаментальной биологической точки зрения.
"Наш следующий шаг – посмотреть на эту молекулу в формировании самого иммунитета," она сказала.