Как сообщили исследователи на конгрессе ESMO 2016 в Копенгагене, высокая частота ответа на один препарат в фазе I / II исследования опухоли головного мозга у детей заложила основу для комбинированной терапии с более высоким ответом и меньшей токсичностью.
"Вероятность вылечить ребенка с глиомой низкой степени злокачественности очень высока," сказал ведущий автор доктор Марк Киран, директор отделения детской медицинской нейроонкологии, Dana-Farber Boston Children’s, Бостон, США. "Фактически, многие дети всю жизнь страдают не от опухоли, а от когнитивных нарушений и вторичных злокачественных новообразований, вызванных лучевой терапией."
Он продолжил: "Разработка лекарств, нацеленных на конкретную мутацию, вызывающую мутацию опухоли, и избегающих долгосрочной токсичности, может произвести революцию в лечении рака головного мозга у детей."
До 10% педиатрических глиом низкой степени злокачественности имеют мутацию BRAF V600. Сегодня исследователи сообщили о результатах исследований фазы I и фазы II дабрафениба, селективного ингибитора мутантного белка. В исследование были включены 32 пациента в возрасте от 1 до 16 лет с мутантной глиомой BRAF V600 низкой степени злокачественности, из которых 15 участвовали в исследовании фазы I, а 17 – в исследовании фазы II.
Испытание фазы I, которое было сосредоточено на определении рекомендованной дозы фазы II, не обнаружило каких-либо значительных ограничивающих дозу токсических эффектов. Таким образом, рекомендуемая доза основана на фармакокинетической активности препарата и составляет 4.5 мг / кг / день для пациентов в возрасте от 12 лет и старше и 5 лет.25 мг / кг / день для пациентов в возрасте до 12 лет.
В ходе исследования фазы II оценивали токсичность дабрафениба, а также то, может ли он остановить рост опухолей или вызвать их уменьшение. "Детские глиомы низкой степени злокачественности немного уникальны тем, что пациенты могут прожить всю жизнь с опухолью, которая перестает расти, в отличие от других видов рака, которые необходимо полностью удалить," сказал Киран.
Частота объективного ответа составила 72%, при этом 23 из 32 пациентов ответили на препарат. У двух пациентов опухоль исчезла, а у 11 пациентов опухоль уменьшилась более чем на половину – из этих 13 пациентов восемь все еще проходят терапию. У 13 пациентов наблюдалась стабильная болезнь продолжительностью не менее шести месяцев, и 11 из них все еще проходят терапию.
Что касается побочных эффектов, то случаев плоскоклеточного рака, которые наблюдались в предыдущих исследованиях дабрафениба у взрослых с опухолями, положительными по BRAF V600E, у большинства из которых была меланома, не было. У одного пациента была аллергическая реакция на препарат. Незначительные побочные эффекты были аналогичны тем, которые наблюдались у взрослых, включая преходящую лихорадку, расстройство желудка, усталость и кожную сыпь.
Исследования на взрослых с мутациями BRAF V600E показали, что сочетание ингибитора BRAF с ингибитором MEK снижает токсичность и обеспечивает большую активность в течение более длительного периода времени. Обнадеживающие результаты применения дабрафениба у детей послужили толчком для фаз I и II испытаний ингибитора MEK для определения дозы и токсичности, и в настоящее время проводится исследование, сочетающее эти два препарата.
Киран сказал: "Мы хотим сделать дабрафениб еще выше, комбинируя его с ингибитором MEK, поскольку он работает у взрослых. Добавление двух препаратов обычно приводит к увеличению токсичности в два раза. Но большая часть токсичности препарата BRAF подавляется препаратом MEK, поэтому комбинация менее токсична, чем любой другой препарат по отдельности, что необычно."
Киран заключил: "Открытие того, что дабрафениб может уменьшить опухоли или остановить их рост, является захватывающим и привело к испытаниям с ингибитором MEK, а теперь и с комбинацией лекарств. Эта комбинированная терапия может полностью изменить то, как мы лечим глиомы низкой степени злокачественности у детей с этой мутацией. Предостережение заключается в том, что эти целевые персонализированные препараты являются относительно новыми, поэтому мы должны убедиться, что они не оказывают каких-либо долгосрочных токсических эффектов на развитие у детей."
Комментируя полученные данные, профессор Майкл Веллер, председатель отделения неврологии университетской клиники Цюриха, Швейцария, сказал: "Обнадеживающим моментом в этом исследовании является то, что это целевое лечение, похоже, работает. На данный момент в нейроонкологии мы знаем почти все о молекулярном составе глиом у взрослых и детей, но мы не смогли превратить все эти знания в эффективное терапевтическое средство."
"Эти результаты будут иметь значение для клинической практики, потому что многие родители готовы путешествовать по всему миру, чтобы получить доступ к многообещающему лечению," он продолжил. "У нас почти нет рандомизированных данных по опухолям головного мозга у детей, по крайней мере, по глиомам, потому что опухоли слишком редки, а испытания затруднены по этическим соображениям."
Веллер заключил: "Нам нужно более длительное наблюдение, чтобы узнать, как долго длятся ответы и получим ли мы долгосрочное выживание. И, конечно же, у детей мы хотим знать, есть ли долгосрочная токсичность."