Исследователи Института Уайтхеда определили, что болезнь Ниманна-Пика типа C1 (NPC1), связанная с нарушением накопления липидов, вызвана не только дефектами переработки холестерина, но и аутофагией – ключевым путем клеточной деградации, который нарушается при многих нейродегенеративных заболеваниях. Нацеливание как на накопление холестерина, так и на остановленную аутофагию, обнаруженную в NPC1, с помощью комбинированной терапии может представлять собой жизнеспособную стратегию лечения.
"Аутофагия – очень важный механизм, который способствует развитию многих нейродегенеративных заболеваний, а также Ниманна-Пика," говорит член-основатель Уайтхеда Рудольф Яениш, профессор биологии Массачусетского технологического института. "Наши исследования показывают, что если вы улучшите аутофагию, вы можете несколько улучшить фенотип."
NPC1 – редкое заболевание, вызванное неспособностью должным образом метаболизировать холестерин и другие липиды. Симптомы включают нарушение обучаемости, умственную отсталость и задержку развития мелкой моторики. По данным Национального фонда Ниманна-Пика, болезнь приводит к летальному исходу: большинство детей умирают в возрасте до 20 лет. Ученые давно изучали проблемное накопление клеточного холестерина, которое является признаком болезни, но исследование, проведенное в Уайтхеде, впервые показывает, что нарушение аутофагии в клетках пациентов с NPC1 способствует патологии заболевания.
Аутофагия – это домашний процесс, который позволяет клеткам повторно использовать определенные компоненты и предотвращать накопление проблемных белков. Исследователи Уайтхеда наблюдали, что клетки мышей, несущих мутированную копию гена NPC1 человека, имели не только характерные накопления холестерина, наблюдаемые у пациентов, но также аномалии в аутофагосомах, необходимые для не голодной (базальной) аутофагии. Вывод: в NPC1 аутофагия прерывается, что приводит к остановке процесса и накоплению некоторых промежуточных продуктов аутофагии, включая аутофагосомы.
Лечение HP-бета-циклодекстрином в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний для улучшения переработки холестерина у пациентов с NPC1. Однако исследователи Уайтхеда обнаружили, что высокие дозы HP-бета-циклодекстрина также ухудшают аутофагию и, следовательно, указывают на осторожное дозирование этого препарата. Как описано в выпуске журнала Cell Reports на этой неделе, ученые Уайтхеда лечили больные клетки комбинацией низких доз HP-бета-циклодекстрина, который не нарушает аутофагию, и лития или рапамицина, которые задействуют форму аутофагии, которая вызывает аутофагию. активируется голоданием. Вместе препараты спасали клетки от обоих проявлений NPC1.
"Это двойное лечение может иметь больше преимуществ для пациентов, чем использование одного HP-бета-циклодекстрина," говорит Сован Саркар, научный сотрудник лаборатории Яениша и ведущий автор статьи Cell Reports. "С помощью этих препаратов вместе мы можем спасти как холестерин, так и дефекты аутофагии. Мы не предлагаем «использовать рапамицин и циклодекстрин». Поскольку рапамицин и другие препараты, которые ингибируют метаболический путь mTOR, могут иметь побочные эффекты, связанные с подавлением критических клеточных функций mTOR, мы предполагаем, что нам необходимо стимулировать аутофагию, в идеале с помощью независимых от mTOR активаторов аутофагии, и удалить холестерин в качестве холестерина. стратегия лечения."
Саркар и другие в лаборатории Яениша в настоящее время ищут другие потенциальные терапевтические средства, которые исправляют неисправные механизмы в NPC1. Такие препараты могут исправить проблемы аутофагии, выявленные при других нейродегенеративных заболеваниях и заболеваниях накопления липидов / лизосом.