Митохондриальные нарушения, коренящиеся в сбоях в работе крошечных электростанций, которые подпитывают наши клетки, являются сложными и разнообразными, а эффективных методов лечения мало. Новые данные о микроскопических червях могут быть многообещающими для детей и взрослых с митохондриальными нарушениями. Используя существующие препараты для человека для улучшения метаболизма и восстановления сокращенной продолжительности жизни этих лабораторных животных, ученые подготовили почву для клинических испытаний на людях возможных инновационных методов лечения митохондриальных заболеваний.
Митохондрии присутствуют в количестве до нескольких сотен копий почти в каждой клетке, но когда они не работают должным образом, они нарушают работу многих систем организма, прерывая нормальный поток энергии. Хотя первичные митохондриальные нарушения индивидуально редки, существуют сотни из них, в совокупности затрагивая как минимум одного человека из 5000. Аномальные функции митохондрий также играют важную роль в распространенных состояниях, таких как диабет 2 типа, эпилепсия, болезнь Альцгеймера и даже старение человека.
"Эта работа несет большие надежды на определение эффективных методов лечения митохондриальных заболеваний," сказал руководитель исследования Марни Дж. Фальк, М.D., директор и лечащий врач клиники митохондриально-генетических заболеваний Детской больницы Филадельфии (CHOP). "Лекарства, которые мы использовали в этом исследовании, улучшают клеточную сигнализацию, что может принести прямую пользу пациентам. Поскольку все препараты, кроме одного, в настоящее время назначаются для лечения других заболеваний, они уже доступны для тестирования в клинических испытаниях на пациентах с митохондриальными заболеваниями."
Фальк и его коллеги опубликовали свое исследование онлайн 3 марта в журнале Mitochondrion.
Текущее исследование сосредоточено на дыхательной цепи, наборе из пяти ферментных комплексов, которые вместе являются важным участком производства энергии внутри митохондрий. При дефектах дыхательной цепи (ДЦ), которые являются частыми виновниками многих митохондриальных нарушений, клетки не могут должным образом производить энергию. Наиболее частым местом дисфункции RC является комплекс I, группа белков, которые обычно генерируют ключевой продукт метаболизма, никотинамидадениндинуклеотид (NAD +).
НАД + обычно регулирует сотни других химических реакций внутри клетки. Когда генетические мутации нарушают белки комплекса I и метаболическое превращение NADH в NAD +, пациенты могут часто испытывать серьезную нехватку энергии в сердце, мозге, глазах, мышцах и многих других частях тела.
В текущем исследовании Фальк и его коллеги изучали микроскопических червей с мутациями, нарушающими их митохондрии, и сделали их полезной лабораторной моделью для исследования митохондриальных заболеваний. Используя этих нематод, называемых Caenorhabditis elegans, исследовательская лаборатория Фалька провела обширные исследования, чтобы понять митохондриальные заболевания и возможные методы лечения.
Исследователи протестировали ряд препаратов, которые в настоящее время используются для лечения пациентов с диабетом или липидными нарушениями. Одно лекарство, никотиновая кислота, представляет собой форму ниацина (витамина B3), которая десятилетиями использовалась для лечения пациентов с высоким уровнем триглицеридов в крови.
C. У червей elegans были мутации, которые напрямую нарушали их функцию комплекса I и сокращали продолжительность их жизни. Никотиновая кислота восстановила продолжительность жизни червей до нормальных животных. Он также восстанавливает уровни НАДН, позволяя ему играть свою решающую роль в инициировании транспорта электронов в РЦ, необходимого для выработки клеточной энергии, а также в регулировании многих других клеточных процессов.
Команда показала, что другие доступные препараты для человека также улучшают уровень ключевых метаболитов в C. elegans. "В отличие от исследований, направленных на восстановление дефектных митохондрий, мы обходим поврежденные митохондрии и вместо этого сосредотачиваемся на том, как клетки реагируют на митохондриальные проблемы," сказал Фальк. "Мы восстанавливаем соотношение критических метаболических предшественников и продуктов, контролирующих сигнальные пути, тем самым улучшая общее здоровье клеток при заболеваниях дыхательной цепи."
Она добавила, что митохондриальные заболевания очень сложны, но серия исследований нематод, проведенных ее командой, выявила фундаментальные консервативные процессы, которые нарушаются при митохондриальных заболеваниях. Исследовательская группа тщательно расшифровала многие действующие биологические механизмы, отмеченные изменениями в уровнях оксидантов, паттернами экспрессии генома и другими важными физиологическими эффектами. "Хотя некоторые конкретные механистические детали могут отличаться, мы смотрим, как эффекты разных лекарств могут сходиться, чтобы способствовать здоровью и выживанию организма," она сказала.
Фальк и его коллеги в настоящее время планируют пилотное клиническое испытание на детях с дефицитом комплекса I, чтобы определить, приведут ли эффекты, наблюдаемые у животных, к значимым клиническим преимуществам для пациентов. В конечном итоге она ожидает, что сложность митохондриальной биологии будет диктовать, что для эффективного лечения потребуются комбинированные терапии, специфичные для восстановления сигнальных путей, которые обычно нарушаются при основных подтипах митохондриальных заболеваний. "Мы полны энтузиазма в связи с тем, что достигли серьезного рубежа на пути к внедрению новых важных методов лечения очень сложной группы заболеваний," она добавила.