В номере G от 15 мая&D, Dr. Гильермина Лозано (MD Anderson Cancer Center) и ее коллеги раскрывают, как стабилизация мутированной формы p53 влияет на онкогенез, и дают поразительное новое понимание потенциальных ловушек использования ингибиторов Mdm2 для лечения рака.
"Наши данные одновременно волнуют и отрезвляют: мы должны классифицировать опухоли по статусу мутации p53 до начала лечения », – подчеркивает д-р. Лозано.
Одна из функций опухолевого супрессора p53 – остановить клеточный цикл в ответ на повреждение ДНК. В течение многих лет он был в центре внимания интенсивных исследований рака, поскольку мутации в p53 предотвращают остановку клеточного цикла и приводят к нерегулируемому росту клеток. p53 – один из наиболее часто мутирующих генов при раке человека.
Доктор. Исследовательская группа Лозано теперь демонстрирует, как конкретная мутированная форма p53, которая широко распространена при раковых заболеваниях человека, может стать стабильной в некоторых клетках, что способствует образованию рака и метастазированию. Ученые обнаружили, что мутантный p53 по своей природе нестабилен в нормальных тканях, но может стать стабильным в некоторых клетках.
Исследователи обнаружили, что приобретение дополнительных мутаций у p53-антаогониста, Mdm2, может эффективно стабилизировать мутантный p53. Трансгенные мыши, сконструированные так, чтобы нести такие мутации, демонстрировали усиленное образование опухолей и метастазирование по сравнению с однопометными мышами, у которых отсутствовал только р53.
Таргетная лекарственная терапия, направленная на активацию опухолевой супрессорной активности p53 посредством нарушения нормального взаимодействия Mdm2 / дикого типа-p53, также нарушит взаимодействие Mdm2 / мутант-p53. Таким образом, эти ингибиторы Mdm2 смогут стабилизировать мутантный p53 и не смогут предотвратить метастазирование опухоли.
Источник: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор