При синдроме Ли младенцы рождаются практически здоровыми, только у них развиваются двигательные и дыхательные расстройства, которые со временем ухудшаются, часто приводя к смерти к 3 годам. Проблема в том, что митохондрии, отвечающие за питание их клеток, не могут удовлетворить потребность в энергии в их развивающемся мозгу.
Теперь исследователи, сообщающие в сентябрьском выпуске Cell Metabolism, публикации Cell Press, обнаружили новый генетический дефект, который может привести к заболеванию. Выводы были сделаны путем секвенирования подмножества около 1000 генов, кодирующих белки, активные в митохондриях, всего у двух человек с синдромом Ли.
"Это показывает огромный потенциал технологий секвенирования для улучшения диагностики," говорит Дэвид Торберн из Детского научно-исследовательского института Мердока в Австралии. "Это универсальный подход, который можно применять к людям, даже без семейного анамнеза."
Синдром Ли является наиболее распространенным митохондриальным заболеванием детского возраста, и новое генетическое открытие пополняет растущий список примерно из 40 генов, которые, как известно, вызывают синдром Ли при мутации.
Обнаруженный ими ген кодирует активный в митохондриях фермент, известный как MTFMT (митохондриальная метионил-тРНК формилтрансфераза). (Митохондрии несут собственную ДНК, и их работа зависит от комбинации белков, кодируемых локально, и других белков, закодированных в ядерном геноме клетки и импортированных.)
Фермент MTFMT, кодируемый в митохондриальной ДНК, отвечает за преобразование транспортной РНК (тРНК) в форму, используемую для инициации трансляции белка. Без этого фермента митохондрии не могут эффективно транслировать белки, что приводит к симптомам, известным как синдром Ли. Исследования на клетках кожи пациентов показали, что дефекты трансляции можно исправить, заменив ген MTFMT.
Хотя в случае синдрома Ли неясно, обязательно ли точный молекулярный диагноз приведет к лечению, текущие результаты представляют собой значительный прогресс.
"Окончательный ответ может быть очень обнадеживающим для семей," Торберн говорит. "Их часто перенаправляют от одного врача к другому. Диагноз, по крайней мере, в некоторой степени завершает диагностическую одиссею даже без лечения."
Он добавляет, что диагностика заболевания вместе с его конкретной генетической причиной также может быть информативной в отношении риска для пары иметь еще одного больного ребенка. Диагностическая информация может помочь в принятии решения о том, следует ли и как использовать альтернативные способы рождения детей, например, с помощью донорской спермы или яйцеклеток.
Помимо клинического применения, новые открытия предлагают понимание биологии и эволюции митохондрий человека. Митохондрии произошли от бактерий, которые были поглощены другой клеткой, и использование ими модифицированной тРНК для инициации трансляции является пережитком того микробного прошлого.
"Непонятно, почему это требование было сохранено," Торберн говорит. "Это означает, что если митохондриальные белки попадают в кровоток, скажем, после травматического повреждения, их ошибочно принимают за бактериальные белки, вызывая системную воспалительную реакцию."