Красные кровяные тельца являются наиболее многочисленным типом клеток в нашей крови и играют жизненно важную роль, транспортируя кислород по нашему телу и выделяя углекислый газ в легкие. Травмы, вызывающие значительную потерю крови, вынуждают организм выделять один-два сигнала – стрессовые стероиды и эритропоэтин (ЭПО), которые стимулируют выработку красных кровяных телец в костном мозге. Эти сигналы помогают незрелым клеткам становиться зрелыми эритроцитами. У здорового человека почти половина объема крови может быть восполнена в течение недели. Несмотря на его важность, ученые все еще работают над разгадкой многих аспектов производства красных кровяных телец. В статье, опубликованной 28 февраля в журнале Developmental Cell, исследователи Института Уайтхеда описывают работу, которая уточняет наше понимание того, как стрессовые стероиды, в частности глюкокортикоиды, увеличивают производство эритроцитов и как ранние предшественники эритроцитов переходят на следующую стадию созревания. к зрелым эритроцитам.
Эти результаты особенно важны для пациентов с определенными типами анемии, которые не реагируют на клиническое использование ЭПО для стимуляции последних стадий образования эритроцитов, таких как анемия Даймонда-Блэкфана (DBA). При этом редком генетическом заболевании, обычно диагностируемом у младенцев и детей ясельного возраста, костный мозг не производит достаточного количества ранних предшественников красных кровяных телец, называемых эритроидными эритроидами, образующими взрывообразование (BFU-Es), которые реагируют на глюкокортикоиды. Как у здоровых людей, так и у пациентов с DBA эти BFU-Es делятся несколько раз и созревают, прежде чем превратиться в колониеобразующие единичные эритроиды (CFU-Es), которые, стимулированные EPO, многократно делятся и продуцируют незрелые эритроциты, которые высвобождаются из костный мозг в кровь. Но отсутствие BFU-Es у пациентов с DBA означает, что сигнал глюкокортикоидов имеет ограниченную цель, и каскад клеточных делений, который должен приводить к обильному количеству эритроцитов, сокращается и вместо этого производит недостаточное количество.
Одним из стандартных методов лечения DBA является повышение выработки красных кровяных телец с помощью высоких доз синтетических глюкокортикоидов, таких как преднизон или преднизолон. Но механизмы, лежащие в основе этих лекарств и их обычных аналогов, недостаточно изучены. Расшифровав механизмы, с помощью которых глюкокортикоиды стимулируют образование эритроцитов, ученые смогут определить другие способы стимулирования выработки КОЕ-Е – и, в конечном итоге, выработки эритроцитов – без синтетических глюкокортикоидов и суровых побочных эффектов, которые может вызвать их длительное использование. такие как плохой рост у детей, ломкость костей, мышечная слабость, диабет и проблемы с глазами.
Более двух десятилетий член-основатель Института Уайтхеда Харви Лодиш исследовал влияние глюкокортикоидов на производство красных кровяных телец. В последней статье его лаборатории соавторы и постдоки Ходжун Ли и Анируд Натараджан описывают свои исследования, которые помогают понять, как BFU-Es продвигаются в процессе своего созревания.
Более 30 лет ученые полагали, что глюкокортикоиды наделили BFU-Es способностью делиться, подобной стволовым клеткам, до тех пор, пока неизвестный переключатель не переключится и клетки не созреют до стадии CFU-E. Изучая экспрессию генов в отдельных BFU-Es от нормальных мышей, Ли и Натараджан определили, что прогрессирование от BFU-E к CFU-E представляет собой плавный континуум. Они также обнаружили, что у мышей глюкокортикоиды оказывают наибольшее влияние на BFU-Es в начале континуума развития, замедляя их развитие, не влияя на скорость деления клеток. Другими словами, глюкокортикоиды способны эффективно компенсировать уменьшенное количество BFU-Es, позволяя тем, которые действительно существуют, пока еще незрелые, делиться больше раз, производя у мышей до 14 раз больше CFU-Es, чем BFU-Es, не подверженных воздействию. к глюкокортикоидам.
Работа Ли и Натараджан раскрывает ранее неизвестные аспекты механизма, с помощью которого глюкокортикоиды стимулируют производство красных кровяных телец. Благодаря этому лучшему пониманию ученые стали на один шаг ближе к определению более целенаправленных подходов к лечению определенных анемий, таких как DBA.