Контрольные точки клеточного цикла действуют как молекулярные растяжки для поврежденных клеток, заставляя их остановиться и подвести итоги. Однако оставьте растяжку на месте слишком долго, и раковые клетки все равно будут давить, делая их устойчивыми к смертельному воздействию определенных типов химиотерапии, считают исследователи из Института биологических исследований Солка.
Их выводы, опубликованные в августе. 28 выпуск Molecular Cell, помогите объяснить, как задерживается выход из контрольной точки в некоторых раковых клетках, помогая им восстановиться и возобновить деление после лечения лекарствами от рака, повреждающими ДНК.
"Был достигнут большой прогресс в понимании молекулярных деталей активации контрольной точки," говорит старший автор Тони Хантер, доктор философии.D., профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии, "но завершение контрольной точки, которое важно для возобновления прогрессирования клеточного цикла, менее изучено."
Исследователи Солка говорят, что лучшее понимание этого важного процесса может позволить им разработать биологические маркеры, предсказывающие клиническую устойчивость к химиотерапии, и разработать противораковые препараты с меньшим количеством побочных эффектов, используя молекулярный механизм, лежащий в основе выхода из контрольной точки.
"Если бы мы могли проверять опухоли на маркеры химиорезистентности, мы могли бы соответствующим образом скорректировать лечение," надеется, что первый автор Ю-Вэй Чжан, доктор философии.D., в прошлом научный сотрудник лаборатории Хантера, а теперь доцент Университета Кейс Вестерн Резерв в Кливленде, штат Огайо.
В ответ на повреждение ДНК и заблокированную репликацию – процесс, который копирует ДНК – эукариоты активируют путь контрольной точки повреждения ДНК, который останавливает клеточный цикл, выигрывая время для восстановления повреждений и восстановления после застопорившихся или свернувшихся репликационных вилок. Если не исправить, эти ошибки могут либо убить клетку, когда она пытается делиться, либо привести к геномной нестабильности и, в конечном итоге, к раку.
Ключевую роль в этом процессе играет белок контрольной точки Chk1, который реагирует на стрессовые условия, вызванные гипоксией, лекарствами от рака, вызывающими повреждение ДНК, и облучением. Эти же условия настраивают белок для возможной деградации. Но как механизм расщепления клеточного белка знает, что пора избавляться от активированного Chk1, было неясно.
В своих экспериментах Чжан обнаружил, что активация Chk1 обнажает так называемый дегрон, специфическую цепочку аминокислот, которая привлекает внимание белка, известного как Fbx6, сокращенно от F box protein 6. Fbx6, в свою очередь, вводит ферментный комплекс, который сигнализирует о деградации белков Chk1, позволяя клетке избавиться от активированного белка контрольной точки. Как только Chk1 устранен, клетки возобновят развитие клеточного цикла или, при длительном наличии репликационного стресса, претерпят запрограммированную гибель клеток. Тем не менее, некоторые раковые клетки продолжают делиться даже при непоправимых повреждениях.
"Камптотецины – это одобренные FDA противораковые препараты, которые вызывают стресс репликации и останавливают деление раковых клеток, но их клиническая противоопухолевая активность очень ограничена из-за относительно быстрого появления лекарственной устойчивости, а механизмы плохо изучены," говорит Хантер. "Мы задавались вопросом, могут ли дефекты механизма разрушения Chk1 позволить клеткам игнорировать эффекты камптотецина и аналогичных препаратов, используемых для химиотерапии."
Когда Чжан проверил культивируемые линии раковых клеток и ткань рака груди, он обнаружил, что низкие уровни Fbx6 предсказывают высокие уровни Chk1 и наоборот. Но самое главное, он смог продемонстрировать, что две из трех наиболее устойчивых к камптотецину линий раковых клеток в панели линий раковых клеток, доступной через Национальный институт рака, демонстрируют значительные дефекты в индуцированной камптотецином деградации Chk1, которая, по-видимому, была вызвана очень низкие уровни экспрессии Fbx6.
"Chk1 и Fbx6 явно играют важную роль в регуляции ответа на химиотерапию," он говорит. "Однажды они могут стать важным прогностическим маркером, который предсказывает реакцию пациентов на такие препараты, как иринотекан, соединения платины и гемцитабин, в то время как ингибиторы Chk1 могут повысить чувствительность опухолевых клеток к этим препаратам." Такая комбинированная терапия может преодолеть клиническую резистентность или позволить врачам уменьшить количество вводимого лекарства, тем самым уменьшая часто изнурительные побочные эффекты.
Источник: Salk Institute (новости: в сети)