Исследователи из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна Университета Иешива обнаружили, как наиболее распространенные генетические мутации при семейной болезни Паркинсона повреждают клетки мозга. Исследование, опубликованное сегодня в Интернете в журнале Nature Neuroscience, также может открыть возможности лечения как семейной болезни Паркинсона, так и более распространенной формы болезни Паркинсона, которая не передается по наследству.
Болезнь Паркинсона – это постепенно прогрессирующее заболевание нервной системы, которое вызывает скованность или замедление движений. По данным Фонда болезни Паркинсона, около миллиона американцев живут с этим заболеванием.
Наиболее частые мутации, ответственные за семейную форму болезни Паркинсона, затрагивают ген, называемый киназой-2 с высоким содержанием лейцина (LRRK2). Мутации заставляют ген LRRK2 кодировать аномальные версии белка LRRK2. Но неясно, как мутации LRRK2 приводят к определяющему микроскопическому признаку болезни Паркинсона: образованию аномальных белковых агрегатов внутри нервных клеток мозга, продуцирующих дофамин.
"Наше исследование показало, что аномальные формы белка LRRK2 нарушают важный процесс утилизации мусора в клетках, который обычно переваривает и перерабатывает нежелательные белки, в том числе один, называемый альфа-синуклеин – основной компонент тех белковых агрегатов, которые поглощают нервные клетки у пациентов с болезнью Паркинсона," сказала руководитель исследования Ана Мария Куэрво, M.D., Ph.D., профессор биологии развития и молекулярной биологии, анатомии и структурной биологии, медицины и кафедры Роберта и Рене Белфер по изучению нейродегенеративных заболеваний в Эйнштейне.
Нарушение процесса утилизации называется аутофагией, опосредованной шаперонами (слово "аутофагия" буквально означает "самопоедание"). В нем участвуют специализированные молекулы, которые "руководство" старые и поврежденные белки в наполненные ферментами структуры, называемые лизосомами; там белки перевариваются в аминокислоты, которые затем перерабатываются в клетке.
"Мы показали, что когда LRRK2 ингибирует опосредованную шапероном аутофагию, альфа-синуклеин не разрушается, а вместо этого накапливается до токсичных уровней в нервных клетках," сказал доктор. Куэрво.
В исследовании участвовали нейроны мыши в культуре ткани из четырех различных моделей животных, нейроны из мозга пациентов с болезнью Паркинсона с мутациями LRRK2 и нейроны, полученные из клеток кожи пациентов с болезнью Паркинсона с помощью технологии индуцированных плюрипотентных стволовых (iPS) клеток. Все направления исследований подтвердили открытие исследователей.
"Сейчас мы ищем способы повысить активность этой системы рециркуляции, чтобы увидеть, сможем ли мы предотвратить или отсрочить гибель нейронов и болезни," сказал доктор. Куэрво. "Мы начали анализировать некоторые химические соединения, которые выглядят очень многообещающими."
Доктор. Куэрво надеется, что такое лечение может помочь пациентам с семейной, а также несемейной болезнью Паркинсона – преобладающей формой заболевания, которое также связано с накоплением альфа-синуклеина.
Доктор. Куэрво приписывают открытие опосредованной шапероном аутофагии. Она опубликовала множество публикаций об аутофагии и ее роли в многочисленных заболеваниях, таких как рак и болезнь Хантингтона, и ее роли в возрастных заболеваниях, в том числе в упадке органов и ослаблении иммунитета. Доктор. Куэрво – содиректор Института исследований старения Эйнштейна.