Ученые из онкологического центра Университета Содружества Вирджинии Мэсси могут быть на один шаг ближе к разработке нового метода лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) после обнаружения, что целевые агенты обатоклакс и сорафениб убивают лейкозные клетки намного эффективнее, когда они сочетаются друг с другом, чем когда лекарства вводятся индивидуально.
Недавно опубликованные в журнале Blood результаты исследования, проведенного Стивеном Грантом, М.D., Ширли Картер Олссон и Стуре Гордон Олссон, заведующий отделом онкологических исследований, заместитель директора по трансляционным исследованиям и соруководитель программы терапевтической терапии в онкологическом центре VCU Massey Cancer Center, и Мохамед Рахмани, Ph.D., доцент кафедры внутренней медицины Медицинской школы VCU показал, что комбинация обатоклакса и сорафениба синергетически вызывает форму самоубийства клеток, известную как апоптоз, и снижает рост и выживаемость нескольких типов клеток AML, проявляя лишь ограниченную токсичность. к нормальным, здоровым тканям. Результаты были сначала получены в экспериментах в пробирках, а затем были подтверждены аналогичными данными и увеличенной выживаемостью в моделях ОМЛ на животных.
"Предыдущие исследования показали, что эти два препарата могут усиливать активность друг друга, поскольку они ингибируют дополнительные пути выживания в лейкозных клетках," говорит Грант. "Результаты нашего исследования многообещающие. Мы с нетерпением ждем возможности воплотить эти результаты в клинические испытания и надеемся, что сможем предложить новое, потенциально более эффективное лечение пациентов, страдающих ОМЛ."
Сорафениб в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения рака почек и печени, но недавно было показано, что он убивает широкий спектр злокачественных клеток, включая клетки AML, особенно те, которые имеют специфическую мутацию в белке, известном как FLT3. Обатоклакс в настоящее время исследуется в клинических испытаниях на различные виды рака крови.
В клетках AML команда Гранта обнаружила, что комбинированная терапия вызывает глубокую гибель клеток и повреждение митохондрий, а также увеличивает выживаемость на животных моделях. Оба препарата подавляют белок Mcl-1, но делают это по разным механизмам. Mcl-1 – это белок, который, как было показано, предотвращает апоптоз в различных раковых клетках, и совсем недавно было показано, что он играет решающую роль в выживании клеток AML.
Комбинация этих двух препаратов почти полностью уничтожила экспрессию Mcl-1 в клетках AML и тем самым высвободила белки Bax и Bak. Баксы и Бак обычно контролируются Mcl-1, и оба помогают инициировать апоптоз в раковых клетках. Повышенные уровни Bim также наблюдались в обработанных клетках. Bim – еще один проапоптотический белок, который часто называют "триггер смерти." Повышенные уровни или активация всех трех этих белков способствовали выраженному уничтожению клеток AML.
Команда Гранта также наблюдала за защитными механизмами в клетках AML. Комбинированная терапия вызвала аутофагию, процесс, который отвлекает энергию от менее важных клеточных компонентов для повышения выживаемости. Используя хлорохин, препарат, подавляющий иммунные реакции и обычно применяемый для лечения малярии, исследователи смогли подавить аутофагию и еще больше увеличить гибель клеток AML.
"Когда раковые клетки подвергаются стрессу, они ищут любой способ остаться в живых," говорит Грант. "Комбинация этих препаратов служила для блокирования молекулярных «путей побега», не оставляя клеткам иного выхода, кроме самоубийства. Таким образом, теоретически возможно, что третий агент, такой как хлорохин, может еще больше повысить эффективность этого режима за счет снижения способности клетки вызывать аутофагию."
Двигаясь вперед, команда Гранта во главе с Притхвираджем Босом, М.D., доцент кафедры внутренних болезней и гематолог-онколог в Massey предлагает провести фазу I клинических испытаний этой терапии у пациентов с ОМЛ. Исследователи работают с заинтересованными фармацевтическими компаниями, Национальным институтом рака и множеством потенциальных партнеров, чтобы начать исследование.