Воздействие группы распространенных пестицидов, называемых дитиокарбаматами, долгое время ассоциировалось с повышенным риском болезни Паркинсона, хотя механизм, с помощью которого соединения оказывают токсическое действие на мозг, полностью не изучен. Новое исследование UCLA проливает свет на токсичность соединений, а также предлагает стратегию, которая может помочь защитить от болезни.
Исследование было сосредоточено на фунгициде зираме, который широко используется в сельскохозяйственных районах, таких как Центральная долина Калифорнии, и который вызывает потерю основного источника дофамина в центральной нервной системе. Утрата этого источника, называемого дофаминергическими нейронами, связана с болезнью Паркинсона.
Повреждение, связанное с пестицидами, начинается со способности зирама увеличивать концентрацию белка, называемого α-синуклеином, которого много в человеческом мозге. Затем белки α-синуклеина объединяются или слипаются, нанося вред соседним нейронам. Это явление также встречается при болезни Паркинсона, которая не связана с воздействием пестицидов, что делает его мишенью для исследователей, ищущих широкое лечение.
В новом исследовании, проведенном на рыбках данио, исследователи обнаружили, что устранение белка α-синуклеина защищает рыбок данио от вызванной цирамом потери дофаминовых нейронов. Поскольку большинство случаев болезни Паркинсона, по-видимому, хотя бы частично вызвано факторами окружающей среды, такими как воздействие пестицидов, эти результаты подтверждают подход, согласно которому нацеливание на α-синуклеин может замедлить или остановить прогрессирование болезни Паркинсона у большинства людей с этим заболеванием, сказал ведущий автор исследования. Джефф Бронштейн, профессор неврологии и директор по двигательным расстройствам в Медицинской школе Дэвида Геффена в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе.
"Эти результаты дополняют растущую литературу, связывающую воздействие пестицидов и развитие болезни Паркинсона, и предлагают важную информацию о механизмах токсичности зирама," Бронштейн сказал. "Лучшее понимание патогенеза болезни Паркинсона в конечном итоге приведет к новым методам лечения и, в конечном итоге, к излечению."
Исследование было опубликовано 15 июня в рецензируемом журнале Environmental Health Perspectives.
Во-первых, исследователи разработали модель болезни Паркинсона у рыбок данио – первую подобную модель болезни на животных – и подвергли их воздействию зирама, так что они потеряли дофамин. Они обнаружили, что рыба, подвергшаяся воздействию зирама, не плавала должным образом, что свидетельствует о состоянии, похожем на болезнь Паркинсона.
Затем исследователи генетически отключили белок α-синуклеин у рыбок данио и снова подвергли их воздействию зирама. Зирам не смог вылечить рыбу, и животные продолжали нормально плавать.
Затем исследователи дали незащищенным рыбкам данио исследуемый препарат CLRO1, разработанный учеными Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, который расщепляет белковые агрегаты или сгустки у пациентов с болезнью Паркинсона. Они обнаружили, что препарат обеспечивает защиту рыб от болезни Паркинсона.
"Избавление от белка генетически или разрушение агрегатов с помощью этого препарата защищает от токсичности зирама," Бронштейн сказал. "Это важно – оно устанавливает, что токсины окружающей среды действуют по тому же пути, что и у людей, генетически предрасположенных к болезни Паркинсона. Самое главное, мы можем использовать разрабатываемые сейчас лекарства для пациентов, которые заболели болезнью Паркинсона из-за воздействия зирама."
В дальнейшем Бронштейн и его команда определят, используют ли другие вещества окружающей среды тот же механизм, чтобы вызвать болезнь Паркинсона. Они также проведут дальнейшие исследования CLRO1 в рамках подготовки к клиническим испытаниям на людях.
По словам Бронштейна, около 70 процентов случаев болезни Паркинсона не могут быть объяснены генетикой, поэтому новое открытие может иметь жизненно важное значение для большого процента пациентов, заболевание которых не является генетически обусловленным.