Исследователи обнаружили и нанесли на карту сигнальную сеть между двумя ранее не связанными белками, выявив связь, которая в случае разрыва может остановить рост раковых клеток в начальной точке.
Группа ученых под руководством онкологического центра доктора Андерсона Техасского университета сообщила о связи между рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), хорошо известной мишенью противоракового лекарства, и MCM7, белком, жизненно важным для первого шага репликации ДНК, в организме человека. Июньский выпуск Cancer Cell.
"Сверхэкспрессия MCM7 отмечает пролиферацию клеток и связана, в частности, с глиобластомой и колоректальным раком, раком яичников и пищевода. Однако механизмы, регулирующие его функцию, были неясны," сказал со-ведущий автор Цзы-Сюань Хуанг, Ph.D., ранее работал в отделении молекулярной и клеточной биологии доктора медицины Андерсона, а теперь работает в Amgen, Inc., в Бостоне.
По словам Хуанга, MCM7 важен для лицензирования ДНК, "что является самым первым шагом в репликации ДНК и, по сути, дает разрешение машине репликации ДНК продолжать работу." Его функция ранее не была связана с передачей сигналов EGFR, которая приводит к синтезу ДНК и росту клеток и часто не работает при раке человека.
EGFR говорит Лин сказать MCM7, чтобы способствовать росту рака
В серии экспериментов Хуанг, со-ведущий автор Лунфэй Хо, Ph.D. ученый-исследователь в области молекулярной и клеточной биологии и его коллеги отслеживали сигнальный каскад от активации EGFR до активации другой сигнальной молекулы, называемой Lyn, до зажигания MCM7.
И EGFR, и Lyn являются тирозинкиназами, которые активируют другие белки, присоединяя к ним фосфатные группы. Команда обнаружила, что активированный EGFR фосфорилирует Lyn, который, в свою очередь, маркирует MCM7 фосфатными группами. Они обнаружили, что все три действия коррелируют в опухолях легких и рака груди человека.
У мышей с высокой экспрессией Lyn или MCM7 объем опухоли рака молочной железы был в два-три раза больше, чем у мышей с низкой экспрессией.
Путь сокращает выживаемость пациентов
"Мы установили, что этот сигнальный путь коррелирует со статусом EGFR и плохой выживаемостью у пациентов с раком груди," сказал старший автор исследования Миен-Чи Хунг, Ph.D., заведующий кафедрой и профессор кафедры и обладатель почетного звания Рут Легетт Джонс.
Анализ статуса Lyn в опухолях 125 пациентов с раком молочной железы и статуса MCM7 у 120 пациентов показал значительно более высокие показатели выживаемости для пациентов с низкой экспрессией любого из белков. В обоих случаях около 60 процентов людей с высокой экспрессией Lyn или MCM7 дожили до 75 месяцев по сравнению с примерно 80 процентами тех, у кого уровень этих белков был низким.
Хунг отметил, что препараты, нацеленные на EGFR, часто становятся менее эффективными, поэтому Lyn обеспечивает мишень ниже EGFR, которая может быть эффективной. А сигнальная сеть может быть путем резистентности, которая преодолевает EGFR-ингибирующие препараты.
Лекарства, ингибирующие линзы, находятся в стадии разработки
По словам Хуанга, ингибиторы Lyn были протестированы доклинически и на ранней стадии клинических испытаний. Они не общедоступны, так как все еще находятся в разработке. Комбинация ингибиторов Lyn и EGFR может иметь повышенный эффект на раковые образования, вызванные EGFR.
"Сверхэкспрессия Lyn может быть незаменимой для раковых клеток, которые зависят от передачи сигналов EGFR для пролиферации," Хунг отметил. Другие исследователи показали, что отключение Lyn оказывает меньшее влияние на линии раковых клеток, которые в меньшей степени зависят от EGFR для выживания и роста.