По мнению авторов, лекарства, которые используются в клинике для лечения некоторых форм рака груди и почек и действуют путем ингибирования сигнальной молекулы mTORC1, могут оказаться полезными при лечении некоторых из более чем 15 процентов раковых заболеваний человека, вызванных изменениями в гене Myc. данные доклинического исследования, опубликованного в Cancer Discovery, журнале Американской ассоциации исследований рака.
"Более 1 миллиона человек, у которых ежегодно диагностируется рак, имеют опухоль, вызванную изменениями в гене Myc," сказал Грант А. МакАртур, М.D., Ph.D., профессор трансляционных исследований в Онкологическом центре Питера МакКаллума в Мельбурне, Австралия. "Однако оказалось невозможным разработать препараты, которые эффективно воздействуют на Myc.
"Одна из функций Myc – регулировать рост клеток. Поскольку mTORC1 также является регулятором роста клеток, мы предположили, что ингибирование mTORC1 лекарственным средством эверолимус может подавлять инициирование и рост опухоли под действием Myc."
МакАртур и его коллеги проверили свою гипотезу на мышиной модели Myc-управляемой лимфомы и обнаружили, что лечение эверолимусом обеспечивает сильную защиту от заболевания: только у четырех из 33 мышей, получавших эверолимус, развилась лимфома, в то время как у 22 из 34 мышей, получавших плацебо, развилась болезнь.
Кроме того, лечение эверолимусом привело к регрессии опухоли и значительному увеличению выживаемости по сравнению с плацебо у мышей с установленными лимфомами. Однако у всех этих мышей в конечном итоге рецидив заболевания произошел в результате роста клеток лимфомы, устойчивых к действию эверолимуса.
"Эти данные подтвердили нашу гипотезу о том, что ингибирование mTORC1 может подавлять Myc-управляемое инициирование и рост опухоли," сказал МакАртур. "Сюрприз был обнаружен в том, как ингибирование mTORC1 привело к регрессии опухоли. Мы ожидали, что это приведет к гибели раковых клеток в результате клеточного процесса, известного как апоптоз, но мы обнаружили, что это не так."
Подробный анализ опухолей показал, что эверолимус вызывает регрессию опухоли, вызывая клеточное старение.
По словам МакАртура, нормальные клетки защищают себя при включении генов, управляющих раком, путем перехода в состояние, называемое старением. Когда развивается рак, они нашли способы обойти эту защиту. "Наши данные показывают, что один из способов обхода раком старения, в частности старения, индуцированного Myc, – это сигнальный путь с участием mTORC1," он сказал.
Устойчивость к лечению эверолимусом у мышей с установленными лимфомами была связана с потерей функции p53, белка, который, как известно, помогает подавлять образование и рост опухоли.
"Потеря эффективности терапии эверолимусом против клеток лимфомы, дефицитных по функции p53, имеет важные клинические последствия," сказал МакАртур. "Эверолимус мог бы стать новой полезной нитью на поклон для клиницистов, лечащих пациентов с раком, вызванным Myc, в частности с В-клеточными лимфомами, но он будет полезен только пациентам с функциональным р53."