Давно известно, что избыток железа обнаруживается в мозге пациентов с болезнью Паркинсона (БП), неизлечимым нейродегенеративным заболеванием, которое влияет на двигательную функцию. Механизм, с помощью которого железо вызывает повреждение нейронов, участвующих в БП, не ясен. Исследования лаборатории Андерсена в Институте Бака показывают, что повреждение происходит из-за нарушения в лизосоме, органелле, которая действует как клеточный центр рециркуляции поврежденных белков. Ученые сообщают, что нарушение позволяет избытку железа проникать в нейроны, где вызывает токсический окислительный стресс. Исследование будет опубликовано в журнале Neuroscience в январе. 27, 2016.
Лизосомы являются ключом к процессу, называемому аутофагией, при котором поврежденные белки расщепляются на строительные блоки, которые используются для создания новых белков, которые займут их место. Это клеточный эквивалент переработки. С возрастом способность лизосом участвовать в аутофагии замедляется, что приводит к накоплению небелковых веществ "мусор" внутри клеток. Неоптимальная аутофагия была связана с несколькими возрастными заболеваниями, включая БП.
"Недавно выяснилось, что одна из наиболее важных функций лизосомы – хранить железо в том месте клетки, где оно недоступно для участия в реакциях, вызывающих токсический окислительный стресс," сказала Джули К. Андерсен, доктор философии, старший научный сотрудник и преподаватель Института Бака. "Теперь мы продемонстрировали, что мутация в лизосомном гене приводит к токсическому высвобождению железа в клетку, что приводит к гибели нейрональных клеток."
Возглавляет штатный научный сотрудник Шанкар Дж. Чинта, доктор философии, работа (выполненная как на мышах, так и на культивируемых дофаминергических клетках человека) включала мутацию в гене (ATP13A2), связанном с редкой формой раннего начала болезни Паркинсона, называемой синдромом Куфора-Ракеба. Когда исследователи отключили ATP13A2, лизосома не смогла поддерживать баланс железа в клетке.
Мутация, ответственная за Куфор-Ракеб, была выявлена в 2010 году. У тех, кто страдает этим заболеванием, названным в честь деревни в Иордании, где впервые был описан синдром, заболевание начинается в подростковом возрасте. "Мутации в том же гене недавно были связаны со спорадическими формами БП," сказал Андерсен. "Это говорит о том, что возрастные нарушения лизосомальной функции, которые влияют на способность нейронов поддерживать здоровый баланс железа, являются частью того, что лежит в основе представления БП в общей популяции."
Андерсен давно интересуется ролью избыточного железа в БП, и эта текущая работа представляет собой пример ценности фундаментальных исследований для открытия лекарств. В 2003 году ее лаборатория показала, что связывание избытка железа с хелатором металлов (производным от греческого слова «коготь») защищает мышей от разрушительного воздействия известного токсина, индуцирующего болезнь Паркинсона, MPTP. Исследование показало важную связь между наблюдаемым избытком железа в мозге пациентов с БП и окислительным стрессом, связанным с нейродегенерацией. "Проблема с хелатированием железа в том, что это кувалда – он без разбора вытягивает железо из клеток, а железо необходимо всему телу для многих биологических функций," сказал Андерсен. "Теперь у нас есть более конкретная цель, по которой мы можем поразить меньшим молотком, что может позволить нам выборочно воздействовать на токсичность железа в пораженных нейронах."