Рак поджелудочной железы – одна из самых агрессивных форм рака, которую в настоящее время очень трудно лечить. Тем не менее, за последние несколько лет произошел прогресс в научном понимании того, как этот рак развивается на молекулярном уровне. Например, помимо определенных факторов риска, генетические изменения также играют роль. В исследовании, опубликованном в ведущем журнале Cancer Cell, команда под руководством специалиста по лабораторной медицине Елены Тодорич из Венского института лабораторной медицины MedUni и молекулярного биолога Майкла Карина из Калифорнийского университета в Сан-Диего смогла показать, что нарушенная аутофагия клеток может быть предшественник этих генетических изменений. Это приводит к аномальному количеству белка p62 / SQSTM1, который отрицательно влияет на клетки поджелудочной железы и, как следствие, вызывает тканевые изменения, которые затем переходят в рак поджелудочной железы.
Примерно 1500 человек в год заболевают раком поджелудочной железы в Австрии, что составляет около 4 процентов всех злокачественных новообразований. Изначально рак поджелудочной железы практически протекает бессимптомно, поэтому его обычно диагностируют только на поздней стадии. К этому моменту менее 20 процентов пациентов находятся в рабочем состоянии.
В медицинских исследованиях известно, что 16 процентов здоровых людей и 60 процентов пациентов, страдающих панкреатитом, то есть воспалением поджелудочной железы, имеют так называемые предвестники поражения поджелудочной железы. Вероятность того, что они могут перерасти в рак, составляет 1%. Однако генетические факторы также играют роль, а также факторы риска, такие как курение, ожирение, диабет и хронический панкреатит. Однако до сих пор не было понятно, как все эти факторы взаимосвязаны и какие механизмы лежат в их основе.
В исследовании с использованием модели животных и материала клеток человека команда под руководством специалиста по лабораторной медицине Елены Тодорик из Венского института лабораторной медицины MedUni и молекулярного биолога Майкла Карина из Калифорнийского университета в Сан-Диего теперь показала, что нарушение аутофагии клеток участвует в развитии рака поджелудочной железы. Аутофагия – это один из тех важнейших процессов в организме, при котором клетки осуществляют переработку: разрушение и повторное использование собственных компонентов и устранение плохих белков и клеточных отходов. Когда процесс нарушается, например, из-за курения или ожирения, это усугубляет существующие генетические поражения клеток поджелудочной железы, функция которых заключается в выработке пищеварительных ферментов. Затем это приводит к необычайному накоплению белка p62 / SQSTM1, который обычно повышается при хроническом панкреатите или в предшествующих поражениях (панкреатическая интраэпителиальная неоплазия PanIN).
Исследование показало, что накопление p62 / SQSTM1 способствует развитию ранних предшествующих поражений, так называемой ацинарной протоковой метаплазии. Последующий каскад молекулярных активностей вызывает рак поджелудочной железы. В этом процессе белок p62 в первую очередь вызывает перемещение второго белка, известного как NRF2, в ядро. Это, в свою очередь, стимулирует выработку белка MDM2. Повышенные уровни MDM2 трансформируют ацинарные клетки, которые проявляют определенные канцерогенные генные мутации, в активно пролиферирующие протоковые клетки. В конечном итоге это приводит к росту злокачественной опухоли поджелудочной железы, протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.
Результаты исследования предполагают, что новый терапевтический подход может заключаться в лечении аутофагии, поскольку большинство известных факторов риска нарушают этот процесс. В будущем разработка целевых препаратов MDM2 может предотвратить развитие злокачественного рака поджелудочной железы у людей с высоким риском заболевания.