Исследование, проведенное группой исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), обнаруживает доказательства того, что сочетание трех передовых стратегий лечения злокачественной меланомы – молекулярной таргетной терапии, блокады иммунных контрольных точек и использования нацеленных на опухоль вирусов – может значительно улучшить результаты. Их отчет об экспериментах на клеточных и животных моделях публикуется в Science Translational Medicine.
"Мы обнаружили, что использование T-VEC онколитического вируса значительно усиливает терапевтический ответ и уничтожение опухолевых клеток в сочетании с ингибитором MEK, а добавление блокатора PD-1 к этому режиму дополнительно улучшает терапевтические ответы," говорит Говард Кауфман, доктор медицины, отделения хирургической онкологии MGH, старший автор отчета. "Все три агента, которые мы использовали, уже одобрены FDA, поэтому наше исследование дает обоснование для использования их в комбинации. Клинические испытания для изучения этой схемы из трех препаратов должны быть приоритетом."
Примерно половина всех меланом вызвана мутациями в гене BRAF, и препараты, ингибирующие BRAF или MEK – другой ген того же пути, – значительно улучшили результаты для многих пациентов. Но часто развивается резистентность к лечению, особенно при сочетании нескольких ингибиторов BRAF / MEK. Ингибиторы иммунных контрольных точек, нацеленные на такие молекулы, как PD-1, которые не позволяют иммунной системе атаковать опухоли, также привели к значительным улучшениям, но сочетание ингибиторов контрольных точек может иметь токсические эффекты. Онколитические вирусы, которые могут напрямую инфицировать и убивать опухолевые клетки и активировать врожденный и адаптивный иммунитет, являются еще одним способом направить иммунный ответ против рака. Вирус, использованный в этом исследовании, был первым и до сих пор единственным, получившим одобрение FDA на основании клинических испытаний, проведенных Кауфманом, когда он работал в Институте рака Рутгерса.
В текущем исследовании он и его коллеги сначала исследовали потенциал комбинирования ингибитора BRAF вемурафениба с T-VEC как в клеточных линиях меланомы человека, так и в моделях меланомы на мышах. Хотя эта комбинация привела к увеличению гибели клеток в линиях клеток с мутацией BRAF, исследователи были удивлены, обнаружив, что сочетание T-VEC с ингибитором MEK траметинибом, первоначально используемым в качестве контроля, увеличивает гибель клеток как в BRAF-мутированных, так и в немутированных клетках меланомы. линии. Затем они подтвердили эти улучшенные результаты на иммунокомпетентной мышиной модели меланомы и определили несколько аспектов основного механизма, включая его зависимость как от цитотоксических CD8 + Т-клеток, так и от группы дендритных клеток, а также формирование воспалительного ответа, характеризующегося повышенным PD- 1 и выражение PD-L1.
Это наблюдение побудило их попробовать тройную комбинацию T-VEC, траметиниба и моноклонального антитела, нацеленного на PD-1, что привело к еще большему уничтожению опухоли на модели мыши с меланомой. В целом, в то время как использование одного только ингибитора T-VEC или MEK траметиниба вызывало ответ на лечение примерно у 20 процентов животных, их комбинация увеличивала скорость ответа до 50 процентов, а тройную терапию – почти до 100 процентов. Исследователи также протестировали как двойные, так и тройные комбинации на мышиной модели рака толстой кишки и наблюдали аналогичные результаты – выживаемость была значительно улучшена, когда T-VEC был объединен либо с траметинибом, либо с анти-PD-1, а тройная комбинация полностью уничтожила опухоль в все мыши лечились.
"Хотя мы до сих пор не знаем механизмов, лежащих в основе таких эффектов, как улучшенный ответ против опухолей, в которых отсутствуют мутации BRAF, взаимодействие между T-VEC и траметинибом, по-видимому, вовлечено," говорит Кауфман. "Данные, полученные на моделях рака толстой кишки, предполагают, что эта комбинация имеет потенциал, выходящий за рамки лечения меланомы. Теперь нам нужно разработать соответствующие клинические испытания, чтобы увидеть, принесет ли этот подход пользу пациентам с меланомой и другими видами рака."