В редких случаях ботулизм может вызвать паралич и привести к летальному исходу. Это вызвано повреждающими нервы токсинами, вырабатываемыми Clostridium botulinum – наиболее сильными из известных токсинов. Эти токсины часто обнаруживаются в зараженной пище (главная причина – домашнее консервирование). Младенцы также могут развить ботулизм из-за приема внутрь C. споры ботулизма в меде, почве или пыли; Затем бактерия колонизирует их кишечник и производит токсин.
Как только паралич развивается, нет никакого другого способа обратить его, кроме как дождаться, пока токсины исчезнут. Людям с серьезными случаями ботулизма может потребоваться поддержание искусственной вентиляции легких в течение недель или месяцев. Но новый подход к лечению и средство доставки, описанные сегодня в журнале Science Translational Medicine, могут изменить это.
"Есть антитоксины, но они работают только до того, как токсины попадут в двигательные нейроны," говорит Мин Донг, Ph.D., научный сотрудник отделения урологии Бостонской детской больницы и автор статьи. "Мы разработали первую терапию, которая может выводить токсины после того, как они попадают внутрь нейронов."
Если этот подход будет подтвержден на людях, он станет прорывом в лечении ботулизма. У мышей лечение успешно проникало внутрь нейронов, обращало паралич мышц в течение нескольких часов и позволяло мышам выдерживать дозы ботулинического токсина, которые в противном случае были бы смертельными.
Позволить токсину проложить путь
Донгу и его коллегам нужно было преодолеть два технических барьера, которые мешали эффективно лечить ботулизм в прошлом. Интересно, что их решение заключалось в самом ботулотоксине.
"Одним из препятствий для лечения является прохождение через клеточную мембрану, что трудно для белковых препаратов," объясняет Син-Ичиро Мияшита, доктор философии.D., докторант в лаборатории Донга и первый автор статьи. "Другой нацелен на определенные типы клеток, и в данном случае на двигательные нейроны и нервные окончания. Мы воспользовались тем фактом, что нейротоксины ботулина естественным и эффективным образом воздействуют на двигательные нейроны и могут доставлять белковый груз через клеточные мембраны."
Таким образом, лечение двоякое. Ботулинический токсин (детоксифицированный посредством внесенных мутаций) является средством доставки. Груз – я.е., Активный препарат – это мини-антитело, полученное из антител верблюдов, разработанное сотрудником Чарльзом Шумейкером, Ph.D., в университете Тафтса. Команда показала, что два из этих так называемых нанотел могут быть доставлены в нейроны в тандеме, нейтрализуя ботулинические токсины типа A и B за один раз.
Но нужно было решить еще одну проблему.
"Эта идея и подход были опробованы, но полностью избавиться от токсичности было трудно," говорит Донг, "пока мы не обнаружили новый токсин, нейротоксин ботулина X, в 2017 г. В отличие от других ботулотоксинов, этот новый токсин не проявляет токсичности после введения мутаций и служит безопасным средством доставки."
Отмена ботокса
Донг считает, что помимо ботулизма новое лечение может быть полезным в качестве "отмена ботокса" агент. Инъекции ботокса с использованием крошечных количеств ботулотоксина типа А могут безопасно лечить морщины и многие другие заболевания, такие как спазмы шеи, чрезмерное потоотделение или гиперактивный мочевой пузырь. Однако, когда инъекция идет неправильно, ботокс может вызвать нежелательный паралич мышц в качестве побочного эффекта, и пациенты вынуждены жить с параличом в течение нескольких месяцев.
"Мы потенциально можем ввести наш терапевтический белок и избавиться от ботокса в нейронах и паралича в течение нескольких часов," Донг говорит.
Платформа общей доставки нейроактивных препаратов?
Подход, основанный на токсинах, может предложить платформу для введения биологических препаратов в нейроны для лечения других заболеваний, считает Донг. В настоящее время большинство биологических препаратов действуют только на мишени на поверхности клетки и не могут попасть внутрь клетки.
"Мы предлагаем платформу доставки лекарств на основе белков, которая обеспечивает высокоспецифичное нацеливание на нейроны и эффективное проникновение через клеточные мембраны," Донг говорит. "В сочетании с нанотелами, которые можно довольно легко разработать против любого интересующего белка, эту платформу можно использовать для разработки терапевтических средств, которые модулируют белки и биологические процессы внутри нейронов. Его модульная природа даже позволяет нам воздействовать на типы клеток, отличные от нейронов, путем переключения домена нацеливания на клетки. Это могло бы представить общий подход к точной доставке лекарств в клетки."