Кора головного мозга – эпицентр высокоуровневых когнитивных функций мозга, таких как формирование памяти, внимание, мышление, язык и сознание – на протяжении веков очаровывала нейробиологов.
Ученым давно известно, что это "командный центр" организован в шесть отдельных регионов или слоев, но то, как эта сложная организация возникает в процессе разработки, остается в значительной степени загадкой.
Теперь исследование, проведенное учеными Гарвардской медицинской школы, дает некоторые новые заманчивые ключи к разгадке развития коры головного мозга млекопитающих.
Опыты, опубликованные 6 июня в Neuron, проводились на мышах. Если эти результаты будут воспроизведены в дальнейших исследованиях, они могут изменить наше понимание ряда нарушений нервного развития.
Результаты показывают, что одним из основных ключей к сложной организации коры головного мозга млекопитающих является ген, экспрессируемый в нервных стволовых клетках на раннем этапе развития, но не в самих нейронах. Когда функция этого гена нарушается на раннем этапе развития, то же самое происходит и с организацией коры головного мозга позже.
Чтобы лучше понять организацию коры головного мозга, руководители исследования Кори Харвелл, доцент нейробиологии Гарвардской медицинской школы, и Хосе Мануэль Байзабал, научный сотрудник по нейробиологии в лаборатории Харвелла, сосредоточились на протеине под названием PRDM16. Предыдущие исследования показали, что этот белок помогает поддерживать целостность нервных стволовых клеток – клеток, производящих нейроны, – и помогает их потомству становиться нейронами на протяжении всего развития.
В серии начальных экспериментов исследователи проанализировали активность гена, который вызывает PRDM16, в коре головного мозга нескольких видов млекопитающих, включая человека. Они заметили, что ген активен у всех видов – сохранение, которое подчеркивает важность гена во время нейронного развития множества организмов, говорят исследователи. Важно отметить, что этот ген активен только в нервных стволовых клетках, но не активен в нейронах, которые они впоследствии производят.
Чтобы выяснить роль гена в мозге, исследователи создали модели животных, в которых активность гена была отключена. По мере развития мозга этих животных их кора увеличивалась до тех же размеров, что и у животных с нормально активным PRDM16. Однако организация коры у животных с неактивным PRDM16 была значительно изменена: нейроны, обычно расположенные во внешних слоях, не находили свой путь и оставались "застрявший" в более глубоких слоях.
"Это открытие предполагает, что миграция нервных клеток из того места, где они «рождаются» в головном мозге, туда, где они в конечном итоге оказываются, нарушается, когда PRDM16 не работает," Харвелл сказал. "Мы заметили, что нейроны животных, в мозгу которых отсутствует PRDM16, не могут найти правильные позиции, что приводит к несоответствующей корковой архитектуре."
Но почему и как именно удаление PRDM16 привело к такой неправильной структуре и неправильному созреванию нейронов, задались вопросом ученые. Предыдущие исследования уже показали, что этот белок фиксируется на многих сайтах по всему геному клеток, влияя на экспрессию многих генов путем химического изменения структуры их ДНК без изменения самой последовательности ДНК. Когда исследователи сравнили активность генов в нейральных клетках-предшественниках животных с мозгом с дефицитом PRDM16 и мозгом с нормальным уровнем белка, они обнаружили, что удаление PRDM16 затронуло более 1000 других генов и изменило их способность продуцировать соответствующие белки.
Еще более пристальный взгляд, добавил Харвелл, показал, что PRDM16 прикрепляется к более чем 30 000 сайтов генома, которые считаются некодирующими, то есть они не производят напрямую белки. Но эти сайты имеют решающее значение, потому что они координируют активность генов, участвующих в определении количества и положения нейронов. Харвелл объяснил, что эта регуляция, по-видимому, передается от предка к потомству, затрагивая клетки, расположенные ниже тех, в которых активность PRDM16 отсутствует. Другими словами, только нейроны коры головного мозга, имеющие правильное происхождение или родословную стволовых клеток, могут достичь своего окончательного положения в коре головного мозга.
Один из этих генов, непосредственно регулируемых PRDM16, известный как Pdzrn3, по-видимому, является ключевым регулятором окончательной организации мозга. Исследователи показали, что удаление PRDM16 повысило экспрессию Pdzrn3 во вновь образованных нейронах, что уменьшило способность этих клеток мигрировать во внешние слои мозга. Когда исследователи снизили уровень Pdzrn3 до нормального уровня, миграция также вернулась к норме.
Чтобы убедиться, что этот эффект связан со способностью PRDM16 изменять структуру ДНК, чтобы влиять на экспрессию генов, а не с другим эффектом этого белка, исследователи удалили только часть этого белка, отвечающую за эту функцию. Затем они поместили этот белок обратно в мозг животных, у которых их нативный PRDM16 отсутствовал. Мутантный белок был по существу нефункциональным, что привело к развитию, схожему с отсутствием PRDM16 вообще.