(PhysOrg.com) – два соединения, разработанные химиками Северо-Западного университета, показали свою эффективность в доклинических испытаниях для защиты от церебрального паралича, состояния, вызванного нейродегенерацией, которое влияет на движения тела и координацию мышц.
"Результаты были просто потрясающими, просто потрясающими," сказал Ричард Б. Сильверман, профессор химии Джона Эванса в колледже искусств и наук Вайнберга в Северо-Западном университете, который руководил разработкой лекарств. "Была заметная разница между животными, получавшими небольшую дозу одного из наших соединений, и животными, которым не вводили."
Результаты, опубликованные в Интернете в журнале Annals of Neurology, предполагают, что превентивная стратегия церебрального паралича может быть осуществима для людей в будущем. (Газета также появится в февральском номере журнала, напечатанном на неделе 2 марта.)
Ни один из плодов животных, получавших эти два соединения, не умер; более половины рожденных от нелеченных животных умерли. Восемьдесят три процента животных, получавших одно из соединений, родились нормальными, без признаков церебрального паралича. Шестьдесят девять процентов животных, получавших другое соединение, родились нормальными. У обработанных животных не было признаков токсичности, и их кровяное давление было нормальным.
Детский церебральный паралич возникает в результате травмы головного мозга до, во время или вскоре после рождения, хотя обычно он диагностируется только в возрасте одного года. Приблизительно 750000 детей и взрослых в Соединенных Штатах имеют форму церебрального паралича, большинство из которых родились с этим заболеванием.
Новые соединения, разработанные Сильверманом и его командой, ингибируют фермент, обнаруженный в клетках мозга, который производит оксид азота, тем самым снижая уровень оксида азота. При нормальном уровне оксид азота действует как нейротрансмиттер и важен для функционирования нейронов, но при высоких уровнях он, как было показано, повреждает ткани мозга. Считается, что переизбыток оксида азота играет роль в развитии церебрального паралича.
После длительного процесса разработки лекарств Сильверман обратился к своему сотруднику Сидхартха Тан, М.D., неонатолог из системы здравоохранения NorthShore University HealthSystem, чтобы протестировать два лучших соединения на животной модели церебрального паралича Тана. Уменьшение поступления кислорода (гипоксия) от матери к плоду вызывает повышение уровня оксида азота в головном мозге, что приводит к повреждению мозга и новорожденным с признаками церебрального паралича.
Сильверман и Тан хотели посмотреть, могут ли они предотвратить повреждение мозга у плода, введя одно из соединений матери перед гипоксическим явлением. Они ожидали некоторого успеха, но были удивлены эффективностью лечения. Исследователи связывают защиту от церебрального паралича с уменьшением ферментов мозга и производимого оксида азота.
"Нам все еще нужно донести это явление до людей, что было бы очень увлекательно," сказал Тан, который исследовал влияние оксида азота на повреждение нейронов. "Есть такая острая необходимость. Если бы мы могли безопасно давать препарат на раннем этапе матерям, находящимся в группе риска, мы могли бы предотвратить повреждение головного мозга плода, которое приводит к церебральному параличу."
При разработке потенциальных лекарств Сильверман и его команда смогли создать то, чего фармацевтические компании до сих пор не имеют: высокоселективные соединения, которые ингибируют фермент, обнаруженный в клетках мозга, который производит оксид азота, но не влияет на аналогичные обнаруженные ферменты, производящие оксид азота. в эндотелиальных и макрофагальных клетках.
Эндотелиальные клетки регулируют кровяное давление, а клетки макрофагов играют важную роль в иммунной системе. Снижение выработки оксида азота имело бы пагубные последствия для животного, например, повышение артериального давления или нарушение иммунной системы.
"Задача заключалась в том, чтобы снизить только оксид азота в головном мозге, а не в других клетках, где оксид азота очень важен," сказал Сильверман, член Северо-Западного центра открытия лекарств и химической биологии.
"Ранние соединения, разработанные фармацевтическими компаниями для нацеливания на фермент мозга, фактически связанный со всеми тремя ферментами оксида азота," он сказал. "Это заставило меня подумать, что три фермента должны быть очень похожи по структуре. Мы решили искать отличия вдали от нормального сайта связывания, чтобы получить селективность только для фермента мозга."
Такой подход окупился. Сильверман и его команда начали с молекулы, которая показала хорошую селективность фермента головного мозга по сравнению с ферментом макрофагов, но без селективности по сравнению с ферментом эндотелия. Затем исследователи внесли изменения в молекулу и создали библиотеку из 185 различных соединений, которые можно было проверить на селективность, которую они хотели. Они нашли 10 хороших. Были внесены дополнительные модификации, пока не появилось несколько соединений, которые были очень селективными и очень эффективными для ферментов мозга.
Затем Сильверман начал сотрудничать с Томасом Поулосом, профессором канцлера молекулярной биологии и биохимии и кристаллографом из Калифорнийского университета в Ирвине, который работал над структурой нейронного фермента мозга. Сильверман отправил ему несколько сильнодействующих и селективных соединений, а Пулос создал кристаллические структуры, показывающие, что каждое соединение связано с ферментом мозга.
"Благодаря талантам Тома и его помощника Хуэйин Ли мы впервые смогли визуально увидеть, почему эти соединения были селективными, а также увидеть разницу между ними," сказал Сильверман.
Хайтао Цзи, научный сотрудник, специализирующийся на структурном проектировании, присоединился к команде Сильвермана. Джи взял кристаллические структуры своих молекул, связанных с ферментом, и с помощью компьютерного моделирования разработал новые структуры с еще лучшими свойствами.
Эти соединения были более эффективными и более селективными, чем предыдущие. Поулос создал кристаллические структуры новых соединений. Это те соединения, которые Тан испытал на своей животной модели церебрального паралича с такими многообещающими результатами, как сообщила исследовательская группа в статье Annals of Neurology.
"Это отличный пример межведомственного сотрудничества, которое невозможно было бы реализовать без каждой из частей – каждый из нас внес свой вклад," сказал Сильверман. "В наши дни наука движется в этом направлении."
Исследователи предупреждают, что доведение соединений до клинических испытаний на людях – длительный и сложный процесс. Сильверман говорит, что в следующий раз они планируют сделать соединения еще более мощными, селективными и биодоступными, а затем предусматривают партнерство с компанией, которая захочет развивать эти препараты и дальше.
Дополнительная информация: www3.наука.хитрый.com / journal / 76507645 / home
Предоставлено Северо-Западным университетом