Почему изменения определенных генов вызывают рак только в определенных органах человеческого тела? Ученые из Немецкого онкологического консорциума (DKTK), Технического университета Мюнхена (TUM) и Университетского медицинского центра Геттингена продемонстрировали, что клетки, происходящие из разных органов, по-разному восприимчивы к активирующим мутациям в факторах рака: одна и та же мутация в клетках-предшественниках поджелудочной железы или желчного протока приводит к принципиально разным результатам. Команда ученых впервые обнаружила, что тканеспецифические генетические взаимодействия ответственны за разную восприимчивость эпителия желчных и поджелудочной железы к трансформации онкогенами. Новые результаты могут помочь в принятии более точных терапевтических решений в будущем.
За последние десятилетия не произошло серьезных улучшений в лечении рака поджелудочной железы и желчевыводящих путей, и на сегодняшний день не существует эффективных таргетных методов лечения. "Ситуация для пациентов с раком поджелудочной железы и внепеченочных желчных протоков по-прежнему очень удручающая: только 10% пациентов выживают через пять лет," говорит Дитер Заур, профессор DKTK по трансляционным исследованиям рака в университетской клинике TUM Klinikum rechts der Isar, партнерский сайт DKTK в Мюнхене.
DKTK – это консорциум, созданный вокруг Немецкого центра онкологических исследований (DKFZ) в Гейдельберге, который имеет долгосрочное сотрудничество со специализированными онкологическими центрами в университетах по всей Германии.
"Чтобы открыть новые терапевтические стратегии, которые улучшают прогноз для этих пациентов, важно понимать фундаментальные генетические сети и взаимодействия, которые управляют этими опухолями тканеспецифическим образом. Это позволит в будущем проводить высокоточные молекулярные вмешательства."
Исследовательская группа изучила развитие рака желчных путей и поджелудочной железы у мышей, заменив нормальные онкогены PIK3CA и KRAS версией, содержащей мутацию, идентичную таковой при раке человека. Экспрессия этих онкогенов в общих клетках-предшественниках внепеченочного желчного протока и поджелудочной железы приводила к очень разным результатам. У мышей с мутированным геном PI3K развился в основном рак желчных путей, у мышей с мутированным геном KRAS вместо этого развился исключительно рак поджелудочной железы.
Это было неожиданно, потому что оба гена мутировали в обоих типах рака человека. Последующий анализ выявил фундаментальные генетические процессы, лежащие в основе дифференциальной чувствительности различных типов тканей к онкогенной трансформации.
"Наши результаты – важный шаг к разгадке одной из самых больших загадок онкологии: почему изменения определенных генов вызывают рак только в определенных органах?" говорит Кьяра Фалькомата, первый автор новой публикации. "Наши исследования на мышах показали, как гены взаимодействуют, вызывая рак в разных органах. Мы определили основных участников, порядок, в котором они происходят во время прогрессирования опухоли, и молекулярные процессы, как они превращают нормальные клетки в угрожающие раковые образования. Такие процессы являются потенциальными мишенями для новых методов лечения."
У мышей команда обнаружила поэтапный процесс генетических изменений, которые приводят к развитию этих типов рака. Некоторые взаимодействующие генетические события чрезмерно активируют сигнальный путь PI3K, что делает их злокачественными. Другие нарушают регуляторы белков, инактивируя их способность подавлять прогрессирование рака.
"Понимание генетических взаимодействий при различных типах рака поможет в будущем принимать более точные терапевтические решения" говорит Гюнтер Шнайдер, профессор трансляционных исследований рака в Университетском медицинском центре Геттингена. "Наша способность создавать определенные генетические изменения у мышей позволяет нам изучать функцию генов рака и моделировать конкретные подтипы рака. Такие мышиные модели также неоценимы для тестирования противоопухолевых препаратов перед их использованием в клинических испытаниях."
"Мы показали, что функция онкогена различается в зависимости от типа ткани и того, какие другие гены изменены," говорит Роланд Рэд, профессор ТУМ и исследователь DKTK. "Эти онкогены должны захватить внутреннюю сигнальную сеть конкретной ткани, чтобы способствовать развитию рака. Интересно, что такие сети существуют только в определенных типах тканей, что делает их восприимчивыми к развитию рака."
Эти результаты имеют важное значение для терапевтических вмешательств. "Концепция, согласно которой множественные тканеспецифические генетические взаимодействия приводят к прогрессированию рака, демонстрирует, что ни один ген не может предсказать реакцию рака на определенную терапию," говорит Саур. "В будущем ключевое значение имеет механическое понимание тканеспецифических детерминант терапевтического ответа и резистентности, чтобы вывести прецизионную медицину на новый уровень."
Некоторые из авторов, включая Дитера Заура и Роланда Рэда, работают в TranslaTUM, Центре трансляционных исследований рака ТУМ. В этом междисциплинарном исследовательском институте врачи работают с коллегами из естественных и технических наук над исследованиями причин, диагностикой и потенциальными методами лечения раковых заболеваний.