Новые противораковые препараты позволяют врачам подбирать лечение в зависимости от генетического профиля опухоли пациента. Однако у одних пациентов эти препараты совсем не действуют, а у других теряют свою эффективность.
Новое исследование Массачусетского технологического института и Массачусетской больницы общего профиля показывает, почему определенный класс этих препаратов, известный как ингибиторы киназы, не всегда останавливает рост опухоли. Исследователи обнаружили, что, хотя ингибиторы киназ успешно отключают свои мишени, они также провоцируют клетки включать резервную систему, которая может заменить ту, которая была выбита лекарством.
В исследовании на мышах команда также показала, что нарушение обеих систем с помощью комбинации лекарств дает гораздо лучшие результаты.
"Мы обнаружили ранее недооцененный механизм устойчивости к целевым препаратам," говорит Дуглас Лауффенбургер, профессор биоинженерии Ford и глава отдела биологической инженерии Массачусетского технологического института. "Его присутствие, по-видимому, связано с плохой реакцией на некоторые ингибиторы киназ у клинических пациентов. И мы продемонстрировали, что на мышах добавление лекарства против этого механизма устойчивости позволяет исходному целевому лекарству работать, когда в противном случае он не работал бы."
Лауффенбургер, который также является аффилированным членом Института интегративных исследований рака Массачусетского технологического института им. Коха, является старшим автором исследования, которое опубликовано в онлайн-выпуске журнала Cancer Discovery от 16 марта 2016 г. Ведущие авторы – Майлз Миллер, бывший аспирант Массачусетского технологического института, который сейчас работает постдоком в Гарвардской медицинской школе, и Мадлен Удин, постдок Института Коха.
Система байпаса
Ингибиторы киназ, часто используемые против рака груди, яичников и других видов рака, работают, нарушая сигнальные пути клеток, которые стимулируют рост, пролиферацию или инвазию клеток. Врачи обычно назначают их в зависимости от того, сверхэкспрессирует ли опухоль пациента вызывающий рак белок, такой как рецептор эпителиального фактора роста (EGFR).
Однако эти препараты могут не работать даже в опухолях, где они должны работать. Около половины этих неудач вызваны генетическими мутациями, которые позволяют раковым клеткам уклоняться от действия препарата, но остальные остаются необъяснимыми, говорит Лауффенбургер.
Основываясь на своих предыдущих исследованиях эндометриоза (когда ткань матки прорастает в окружающие органы), Лауффенбургер и его коллеги подозревали, что может существовать резервный путь, помогающий раковым клеткам избежать воздействия ингибиторов киназ. В этих исследованиях исследователи обнаружили, что инвазивные клетки эндометрия становятся "с зависимостью" к определенному сигналу роста, и что этот путь фактически отключает другие пути роста. Лекарства, отключающие основной путь, могут иметь непреднамеренный эффект активации этих резервных систем.
Команда Массачусетского технологического института задалась вопросом, может ли то же самое происходить с раковыми клетками. Они сосредоточились на меланоме и тройном отрицательном раке груди, двух очень агрессивных формах рака, которые часто вызываются лигандами EGFR (молекулами, которые активируют рецептор), которые помогают раковым клеткам становиться подвижными и инвазивными.
Они обнаружили, что, когда лиганды EGFR связываются с рецепторами на поверхности раковых клеток, они не только запускают каскад клеточных реакций, способствующих инвазивности, но также активируют петлю положительной обратной связи: ферменты, называемые протеазами, высвобождают лиганды EGFR с поверхности клетки, чтобы они могли связываться с ними. еще больше рецепторов, усиливая сигнал про вторжение.
Исследователи обнаружили, что эти протеазы также отсекают рецепторы, которые запускают другие пути проинвазии. По сути, раковые клетки становятся зависимыми от пути, управляемого EGFR, и отключают конкурирующие пути, потому что они им не нужны, говорит Лауффенбургер.
"Ячейки имеют возможность для других входов, но если они уже передают сигнал через один, они будут счастливы отключить остальные," он говорит.
Следовательно, когда врачи назначают ингибитор киназы, который отключает путь EGFR, он также отключает протеазы, позволяя резервным путям, которые больше не подавляются, взять верх.
Более точные прогнозы
Исследователи также показали, что эти расщепленные рецепторные белки могут быть обнаружены в образцах крови пациентов, и что уровни белка коррелируют с тем, насколько хорошо ингибиторы EGFR действуют для отдельных пациентов.
Высокий уровень расщепленных белков означает, что резервная система может сработать, и ингибиторы киназ не будут эффективны. Однако, если эти уровни белка низкие, это говорит о том, что резервная система не очень сильна в опухоли этого пациента.
"Открытие, по-видимому, идентифицирует тех пациентов, которые в дальнейшем будут получать долгосрочную клиническую пользу, по сравнению с теми, чьи опухоли быстро адаптируются и обходят лечение, благодаря анализу крови, который может быть выполнен на исходном уровне или в течение нескольких дней после начала лечения," – говорит Кейт Флаэрти, автор статьи и директор отдела развивающей терапии онкологического центра MGH, который надеется начать проводить такие тесты у пациентов.
Исследование также предполагает, что пациенты, опухоли которых имеют сильную резервную систему, могут получить пользу от приема ингибитора EGFR плюс лекарства, которое отключает вторичный путь развития. Одним из кандидатов является препарат, известный как ингибитор AXL, который сейчас проходит клинические испытания. В исследованиях на мышах команда Массачусетского технологического института обнаружила, что лечение опухолей с помощью этой комбинации препаратов было намного эффективнее, чем применение одного из них по отдельности.