Хотя препарат леводопа может значительно улучшить симптомы болезни Паркинсона, в течение пяти лет у половины пациентов, принимающих L-DOPA, развивается необратимое состояние – непроизвольные повторяющиеся, быстрые и судорожные движения. Это ненормальное моторное поведение проявляется только при приеме L-ДОФА и прекращается при прекращении приема препарата. Однако, если L-DOPA будет принят снова, даже через много месяцев, он быстро появится снова.
В исследованиях, направленных на предотвращение этого побочного эффекта и повышение полезности L-ДОФА – наиболее эффективного лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона – исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме обнаружили важный механизм этой долговременной памяти для индуцированных L-ДОФА -дискинезия, или LID.
Они сообщают о широко распространенной реорганизации метилирования ДНК – процесса, при котором функция ДНК изменяется – в клетках мозга, вызванного L-DOPA. Они также обнаружили, что методы лечения, которые увеличивают или уменьшают метилирование ДНК, могут изменять симптомы дискинезии на животной модели.
Таким образом, модификация метилирования ДНК может быть новой терапевтической мишенью для предотвращения или обращения вспять поведения LID.
"L-ДОФА – очень ценное средство для лечения болезни Паркинсона, но у многих пациентов его использование ограничено дискинезией," сказал Дэвид Стэндаерт, M.D., Ph.D., Джон N. Профессор Уитакера и заведующий кафедрой неврологии UAB. "Более эффективные средства предотвращения или реверсирования LID могут значительно расширить использование L-DOPA, не вызывая невыносимых побочных эффектов. Лечение, которое мы использовали здесь, добавление метионина или RG-108, непрактично для использования человеком; но они указывают на возможность разработки основанных на метилировании эпигенетических терапевтических средств при болезни Паркинсона."
Исследование Дэвида Фигге, Карен Эскоу Яунарайс, доктора философии.D., и автор-корреспондент Дэвид Стандерт, Центр нейродегенерации и экспериментальной терапии, отделение неврологии UAB, недавно был опубликован в The Journal of Neuroscience.
Детали исследования
Хотя исследования LID на животных моделях показали изменения в экспрессии генов и передаче сигналов в клетках, ключевой вопрос без ответа все еще оставался: почему нервная сенсибилизация, наблюдаемая в LID, сохраняется, когда доставка L-DOPA является временной?
Исследователи UAB заподозрили изменения в метилировании ДНК – присоединение метильной группы к нуклеотидам в ДНК – поскольку известно, что метилирование стабильно изменяет экспрессию генов в клетках по мере их роста и дифференциации. Кроме того, было показано, что изменения метилирования в нейронах участвуют в формировании памяти о местах и развитии аддиктивного поведения после употребления кокаина.
В целом, повышенное метилирование ДНК оказывает подавляющее действие на экспрессию близлежащих генов, в то время как удаление метильных групп усиливает экспрессию генов.
Фигге и его коллеги обнаружили, что:
"Вместе," исследователи написали, "Эти результаты демонстрируют, что L-DOPA вызывает широко распространенные изменения метилирования ДНК полосатого тела и что эти модификации необходимы для развития и поддержания LID."