Когда ген для муковисцедоза (CF) был обнаружен 25 лет назад, надежды возросли, которым новое лечение было просто за углом. Но новые наркотики оказались твердыми проектировать, и иногда они не работают как ожидалось. Теперь, пара исследований предлагает, почему два впечатляющих метода лечения не могли бы помочь многим пациентам так, как надеялся.
CF вызывается мутациями в гене CFTR. Как много генетических заболеваний, масса различных мутаций может вызвать условие и срединную среднюю вероятную продолжительность жизни для парений пациентов в конце 30-х. Приблизительно 90% пациентов несут по крайней мере одну названную мутацию?
F508 — и это – то, которое является особенно сложным для восстановления. Мутация отключает протеин CFTR двумя различными способами: Это misfolds это, и это препятствует тому, чтобы он достиг поверхности клеток, где это, как предполагается, помогает управлять балансом воды и соли в клетках. Когда CFTR не может сделать своей работы, люди развивают опасное накопление слизи в легких и в другом месте.Один из новых наркотиков CF, VX-770, был разработан для занятия намного более редкой мутацией CF-порождения.
Названный G551D, это находится позади приблизительно 4% американских случаев; протеин добирается до поверхности клеток как, он, как предполагается, но это закрывается трудное и не может функционировать. VX-770, разработанный Фармацевтическими препаратами Вершины, открывает протеин в правильную конфигурацию, таким образом, это может сделать свою работу. VX-770 был утвержден в 2012 для пациентов с этой определенной мутацией под фирменным знаком Kalydeco.
Несмотря на то, что это – большие новости для пациентов с G551D, намного большим водоемом, с? F508, не извлекает выгоду из одного только VX-770. Ученые надеялись, что, объединяя VX-770 с другим все еще экспериментальным препаратом Вершины, VX-809, помогающий переместить протеин CF в поверхность клеток, добился бы цели.
Две группы решили исследовать эту идею более тщательно в клетках легкого.То, что они нашли, было удивительно. Бригада во главе с биологом клетки Мартиной Генч в Университете Северной Каролины, Чапел-Хилл, посмотрела на тип человеческой клетки легкого, это часто используется в исследованиях CF, с? Мутация F508. Они нашли, что постоянное облучение к VX-770, который, как предполагается, активизирует видоизмененный протеин, сделало другой препарат, VX-809, менее эффективный, и это было особенно верно в больших дозах VX-770. “При высоких концентрациях” VX-770, когда объединено с VX-809, “существует очень сильное запрещение” того, как хорошо функции протеина, говорит Генч.
В более низких дозах не всегда как затрагивался видоизмененный протеин. Работа конфликтует с более ранними исследованиями клетки, в которых VX-770 был дан только кратко и показал успех.
Постоянное облучение, это казалось, имело более сложный эффект.В университете Макгилла в Монреале Канада, биолог клетки Джерджели Лукэкс и его бригада видели что-то подобное. Они нашли что, выставив клетки легкого с? Мутация F508 к долгосрочному VX-770 — имитация, что происходит в пациентах, принимающих наркотик в течение длительных периодов — часто, заставляла протеин CFTR функционировать плохо при сравнении с краткосрочной выставкой. Гипотеза Лукэкса – то, что, в то время как в некотором отношении VX-770 мог бы получать CFTR в правильную функциональную форму другими способами, это дестабилизирует его. “Это имеет эту дуальность результата”, говорит он.
Что это означает для пациентов? Работы, опубликованные сегодня в Науке, Переводная Медицина, по совпадению появляются только спустя недели после Вершины, объявили о результатах испытания фазы III, в который пациенты с? Мутация F508 получила оба наркотика для длительного периода времени.
Их функция легкого действительно улучшалась, хотя скромно, на 2,6% к 4%.“На первый взгляд это могло бы казаться противоречащим” исследованиям клетки, говорит Филип Томас, биохимик в университете Техаса Юго-западный Медицинский центр в Далласе, изучающий CF и не вовлеченный в текущее исследование.
И ясно, что у людей с наиболее распространенной мутацией, эти два наркотика действительно работают лучше вместе, чем любой делает самостоятельно. Но, он и другие верят, работа клетки преподает сообществу CF что-то важное: наркотики могут вмешаться друг в друга, обладая менее сильной мощностью, чем врачи и пациенты хотели бы видеть. Компания может работать несколько в пациентах, потому что доза VX-770, вероятно, ниже, чем в работе лаборатории, он подозревает, расхолаживая негативное воздействие отчет исследований клетки.
“Это определенно заставляет меня думать, что существует комната для улучшения”, говорят Джон Клэнси, педиатрический pulmonologist в Цинциннати Детский Медицинский центр Больницы в Огайо, не вовлеченный в исследование. Назад в его лаборатории, Lukacs также работал с экспериментальным составом, подобным VX-770, не имевшему оборотных сторон препарата.
В конечном счете он предлагает, тот состав мог бы быть лучшей возможностью для некоторых пациентов.